La drépanocytose est une maladie génétique du sang caractérisée par une anomalie de l'hémoglobine. Cette anomalie empêche l'hémoglobine de transporter l'oxygène dans les globules rouges. Les globules rouges en forme de faucille ont tendance à s'agglutiner, obstruant ainsi les petits vaisseaux sanguins, ce qui entraîne des effets douloureux et néfastes.
Cette maladie a été décrite pour la première fois dans la littérature scientifique sous la forme d'un rapport de cas par Herrick, JB., en 1910, chez un jeune homme originaire de la Grenade présentant une anémie sévère et d'autres symptômes. Il notait que « les globules rouges variaient considérablement en taille, avaient une forme très irrégulière et comptaient un grand nombre de formes allongées en forme de faucille ».
Selon Kato, GJ. et al., la drépanocytose (SCD) est un « terme générique » désignant un ensemble de maladies héréditaires, parmi lesquelles l'anémie falciforme (SCA), l'HbSC et l'HbS-bêta-thalassémie. La mutation se situe dans le gène de la bêta-globine de la molécule d'hémoglobine (Hb), entraînant une substitution de l'acide glutamique par la valine en position 6.
Généralement, l'hémoglobine se présente sous différentes formes au cours des différentes étapes de la vie : embryonnaire, fœtale et adulte (HbA) ; la forme la plus abondante de l'hémoglobine adulte (>90 %) est l'HbA, qui se compose de deux sous-unités de globine alpha (HBA1 et HBA2) et de deux sous-unités de globine bêta (HBB1 et HBB2). Chaque sous-unité de globine est associée au cofacteur hème, qui peut transporter une molécule d'oxygène.
COMMENT SE TRANSMET LA DRÉPANOCYTOSE ?
Une substitution d'un seul nucléotide dans le gène HBB entraîne la production prédominante d'hémoglobine falciforme (HbS) (allèle BS). Sa forme la plus courante se rencontre chez les individus homozygotes SCD-SS. Les formes hétérozygotes composées résultent d'une co-hérédité avec d'autres variants du gène HBB, notamment le C (SCD-SC), le deuxième plus fréquent, et la bêta-thalassémie (SCD-SBeta0 et SCD-SBeta+).
Les génotypes SS et SBeta0 sont classés dans la catégorie de la drépanocytose (SCA). Ils sont associés aux manifestations cliniques les plus graves, caractérisées par une anémie hémolytique chronique, des épisodes douloureux imprévisibles et des lésions organiques généralisées, avec une grande variabilité en termes de gravité clinique et de survie.
Dans des conditions de désoxygénation, lorsque l'hémoglobine n'est pas liée à l'oxygène, l'hémoglobine S mutée peut se polymériser et provoquer la déformation des érythrocytes en forme de faucille, entraînant des épisodes vaso-occlusifs récurrents, caractéristiques de la drépanocytose.
Les personnes hétérozygotes pour l'allèle bêta S sont porteuses du trait drépanocytaire (HbAS) mais ne souffrent pas de drépanocytose, tandis que les personnes homozygotes pour l'allèle bêta S sont atteintes d'anémie drépanocytaire. Comme indiqué précédemment, la forme la plus courante de drépanocytose est l'anémie drépanocytaire, une maladie chronique.
Selon les estimations mondiales, environ 300 000 bébés naissent chaque année atteints d'anémie falciforme, et ce chiffre devrait dépasser les 400 000 d'ici 2050. Par ailleurs, on estime que 50 % à 90 % des enfants nés atteints d'anémie falciforme en Afrique subsaharienne, en Inde, dans certaines régions de la Méditerranée et au Moyen-Orient mourront avant l'âge de cinq ans.
En revanche, dans les pays à revenu élevé, qui représentent moins de 5 % de la charge mondiale de morbidité, plus de 95 % des enfants vivront au-delà de l'âge de 18 ans. Cette meilleure espérance de vie s'explique par le dépistage néonatal, les interventions précoces et la prise en charge globale.
PRISE EN CHARGE DE LA DRÉPANOCYTOSE
De nombreuses études fondamentales ont été menées dans les années 80 sur la structure polymérique de l'hémoglobine et sur les globules rouges en forme de faucille (HbS) ; le phénomène physiopathologique clé de la drépanocytose est la polymérisation (qui ne se produit que lorsque l'HbS est désoxygénée). À mesure que les fibres polymères s'étendent, la forme et les propriétés physiques des érythrocytes changent, les rendant moins déformables et anormaux, ce qui entraîne une occlusion de la circulation sanguine au niveau des capillaires et des vaisseaux post-capillaires, ainsi qu'une hémolyse.
La polymérisation de l'HbS peut également se produire dans les réticulocytes, qui représentent environ 20 % des globules rouges chez les personnes atteintes de drépanocytose. De plus, l'activation et la lésion de l'endothélium vasculaire résultent d'une déficience fonctionnelle en oxyde nitrique, de médiateurs inflammatoires, d'une production excessive de radicaux libres et de la reperfusion, d'une hypercoagulabilité, de l'activation plaquettaire, de lésions tissulaires et de lésions des organes cibles.
La polymérisation de l'HbS altère la bicouche lipidique et les protéines caractéristiques de la membrane érythrocytaire, ce qui entraîne une diminution de l'hydratation cellulaire, une augmentation de l'hémolyse et des interactions anormales avec d'autres cellules sanguines.
La vaso-occlusion provoque des lésions ischémiques des tissus, entraînant des douleurs intenses et d'autres complications aiguës telles que des infections liées à l'hyposplénie, le syndrome thoracique aigu (STA), la séquestration splénique, les accidents vasculaires cérébraux et le priapisme. Parmi les complications chroniques, on peut citer les lésions cérébrovasculaires, l'anémie, l'hypertension pulmonaire, les troubles cardiaques, les maladies rénales, la nécrose avasculaire osseuse, la rétinopathie et les calculs biliaires.
Les enfants peuvent rester asymptomatiques jusqu’à l’apparition d’une maladie aiguë, telle qu’une infection bactérienne (pneumonie, septicémie et méningite), pouvant entraîner le décès. Chez ces patients pédiatriques, les premiers signes comprenaient une actylite (syndrome mains-pieds), une jaunisse, une pâleur, une splénomégalie et une asplénie fonctionnelle.
Une observation clé a été que l'hémoglobine fœtale (HbF) avait des effets bénéfiques ; des études ultérieures, menées à partir de la fin des années 70, ont démontré que la drépanocytose était moins grave chez les patients présentant des taux plus élevés d'HbF. Une variation génétique appelée persistance hétérocellulaire héréditaire de l'hémoglobine fœtale (HPFH) entraîne une augmentation modérée de l'HbF. Cette situation n'a pas d'importance chez les adultes en bonne santé, mais la co-hérédité de l'HPFH hétérocellulaire dans la drépanocytose entraîne une augmentation significative de l'HbF, avec des avantages cliniques majeurs.
Des études génétiques récentes ont montré que la variation courante de l'HbF se comporte comme un caractère quantitatif et que ses taux sont déterminés génétiquement.
COMMENT TRAITE-T-ON LA DRÉPANOCYTOSE ?
APPROCHES EFFICACES
Les effets bénéfiques de l'HbF ont conduit à la réalisation d'études sur l'hydroxyurée (HU) chez les patients atteints de la forme HbSS. Initialement utilisé comme agent antinéoplasique – inhibiteur de la ribonucléotide réductase – dans le traitement des maladies myéloprolifératives, ce médicament a démontré qu'il était possible d'obtenir des augmentations mesurables et durables de l'HbF avec une toxicité minimale. Le principal effet bénéfique de l'HbF est de diluer la concentration intracellulaire d'HbS et d'améliorer le transport de l'oxygène vers les tissus.
La drépanocytose est donc une maladie complexe touchant plusieurs systèmes et se caractérisant par des complications aiguës et chroniques. Trois traitements permettent de modifier l'évolution naturelle de la drépanocytose : l'hydroxyurée (traitement modificateur de la maladie très efficace), les transfusions de globules rouges et la greffe de cellules souches hématopoïétiques.
L'HU réduit considérablement l'incidence des crises vaso-occlusives et des épisodes de douleur aiguë chez les enfants et les adultes, ainsi que celle du syndrome thoracique aigu (STA), de la dactylite, du recours aux transfusions sanguines, des hospitalisations et de la mortalité par rapport au placebo, tout en présentant un excellent profil de sécurité. Certains patients ne répondent pas pleinement au traitement, généralement en raison de problèmes d'observance thérapeutique et, dans une faible proportion des cas, pour des raisons pharmacogénomiques.
Néanmoins, l'hématopoïèse induite par l'irradiation est sous-utilisée en raison des lacunes des infrastructures de santé dans les pays à faibles et à fortes ressources, ainsi que de perceptions erronées concernant la cancérogénicité, la tératogénicité et la fertilité, qui reposent principalement sur des modèles expérimentaux obsolètes et des expériences thérapeutiques liées aux troubles myéloprolifératifs.
Les résultats des études de génotoxicité ont démontré que l'hydroxyurée n'est pas mutagène et ne se lie pas directement à l'ADN. Ses effets génotoxiques se limitent à une clastogénicité indirecte (propriété d'un agent capable de provoquer la rupture des chromosomes) observée dans certains types de cellules et uniquement lorsque des seuils élevés de dose et de durée sont dépassés. L'absence d'activité mutagène concorde avec l'absence de potentiel cancérigène avéré.
DONNER LES MOYENS D'AGIR AUX PERSONNES ET AUX COMMUNAUTÉS TOUCHÉES PAR LA DRÉPANOCYTOSE
Chez les enfants comme chez les adultes atteints de drépanocytose, la qualité de vie est nettement altérée par rapport à celle des personnes en bonne santé dans presque tous les domaines, notamment en ce qui concerne la douleur, la fatigue et le fonctionnement physique. Les adolescents et les adultes font état d'une mauvaise qualité de sommeil et d'un niveau modéré de fatigue.
La qualité de vie (QdV) liée au fonctionnement physique de base de nombreuses personnes atteintes de drépanocytose est inférieure ou comparable à celle des patients souffrant de maladies chroniques telles que le cancer. La douleur quotidienne peut nuire à la capacité d'aller à l'école ou de travailler et est un facteur prédictif d'une QdV moins bonne ; près de 35 % des adultes atteints de drépanocytose déclarent souffrir presque tous les jours, et plus de la moitié des patients ressentent des douleurs la moitié du temps.
L'hydroxyurée améliore l'état de santé général et atténue la douleur chez les adultes ; des résultats similaires ont été observés chez les enfants ayant reçu de l'hydroxyurée, ce qui a permis de réduire le recours aux transfusions chroniques de globules rouges.
Une solution permettant d'optimiser l'utilisation d'un traitement éprouvé, tel que l'hydroxyurée, consiste à proposer des comprimés sécables de 100 mg et 1 000 mg (Siklos®) pour un dosage précis, ce qui contribue à une bien meilleure prise en charge de la maladie, en particulier lorsque les patients peuvent suivre la méthode éprouvée de la dose maximale tolérée.
D'autre part, compte tenu de son potentiel curatif malgré le risque de réaction du greffon contre l'hôte, on peut faire valoir que tous les patients disposant d'un donneur compatible devraient se voir proposer une greffe de cellules souches hématopoïétiques, qui constitue un traitement curatif. Le recours aux donneurs haplo-compatibles permet aujourd'hui d'élargir le vivier de donneurs, tandis que l'utilisation de schémas de conditionnement moins intensifs et de meilleures stratégies de prévention de la réaction du greffon contre l'hôte permet de réduire les effets indésirables liés à la greffe.
La thérapie génique reposant sur la modification génétique de cellules souches hématopoïétiques autologues est également considérée comme un traitement prometteur.
Il s'agit notamment de l'ajout de gènes et de l'édition génomique visant à modifier ou à remplacer le gène défectueux responsable de la drépanocytose, ou à induire une expression élevée de l'HbF ; grâce à ces thérapies, l'obstacle posé par la disponibilité limitée de donneurs frères et sœurs compatibles est levé, puisqu'aucun donneur n'est nécessaire. Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours de développement pour ces thérapies.
L'intégration du traitement à l'hydroxyurée dans les soins de première ligne, en s'appuyant sur des recommandations fondées sur des données probantes, contribuera à améliorer la survie et la qualité de vie d'un nombre bien plus important de patients. Cependant, outre la complexité de cette maladie, il existe une grande variabilité entre les individus et une accumulation de comorbidités liées au vieillissement, qui compliquent sa prise en charge.
De plus, même si des programmes complets existent pour les patients pédiatriques, il est indispensable d'améliorer la transition des soins afin de réduire la mortalité précoce chez les jeunes adultes. Tant que ces patients atteints de drépanocytose n'auront pas accès à un traitement préventif adéquat et à des centres de prise en charge spécialisés, ils continueront de recevoir des soins insuffisants à un coût élevé.
Cela peut sembler exagéré, mais il convient de conseiller aux patients atteints de drépanocytose de s'habiller de manière appropriée, en particulier par temps froid ou venteux, en fonction de la région. Il faut également les encourager à faire régulièrement de l'exercice.
AMÉLIORER L'ACCÈS AUX MÉDICAMENTS CONTRE LA DRÉPANOCYTOSE AVEC MASTERS
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