Une brève mise à jour :
Il est difficile de déterminer la gravité de la drépanocytose. Toute estimation doit tenir compte du taux d'hémoglobine fœtale (l'hémoglobine la plus répandue au cours des deux derniers trimestres de la grossesse chez l'être humain), de la présence d'une alpha-thalassémie et de l'âge. Du point de vue de l'efficacité en laboratoire et clinique, le traitement par l'hydroxyurée (HU) s'est avéré capable d'atténuer/d'améliorer les signes et symptômes de la drépanocytose, réduisant ainsi le taux de mortalité, principalement en augmentant le taux d'hémoglobine fœtale (HbF) à une valeur comprise entre 10 et 40 %. Pratiquement tous les patients traités bénéficieront d'un effet bénéfique proportionnel à la gravité de la maladie. Cependant, il existe une variabilité inter-patients significative, même lorsque la dose maximale tolérée d'HU est administrée, et certains patients présenteront une myélosuppression excessive à des doses relativement faibles.
En 2009, certains auteurs (McDade, J. et Ware, R.E.) ont émis l'hypothèse selon laquelle « les polymorphismes génétiques pourraient jouer un rôle important dans la variabilité interindividuelle observée tant au niveau de la réponse à l'hydroxyurée que de sa toxicité ».
En 2016, Habara, A. et Steinberg, M.H. ont indiqué que l'hétérogénéité phénotypique de la drépanocytose ne s'expliquait que partiellement par la variabilité génétique de l'expression de l'hémoglobine fœtale et la co-hérédité de l'alpha-thalassémie. Des travaux menés par d'autres chercheurs ont mis en avant, puis démontré, le lien inattendu entre le rôle du gène BCL11A et l'expression du gène HbF.
En 2022, Sales RR. et al. ont publié une revue systématique visant à déterminer si les polymorphismes génétiques influent sur les taux d'HbF chez les patients atteints de drépanocytose traités par l'hydroxyurea (HU). Une analyse des voies métaboliques associées aux polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) a également été réalisée. L'étude a été menée à l'Université fédérale de Minas Gerais, à Belo Horizonte, au Brésil. Sur les 1 597 articles initialement identifiés, seules sept études de cohorte ont été incluses dans la revue systématique (cinq provenant des États-Unis et deux du Brésil).
Sur les 1 597 articles initialement identifiés, seules sept études de cohorte ont été incluses dans la revue systématique (cinq provenant des États-Unis et deux du Brésil). L'âge moyen de l'échantillon variait de 8,1 à 21 ans. La dose moyenne d'HU variait de 19 à 27,1 ± 4,3 mg/kg, et la durée moyenne du traitement par HU variait de 13,4 à 102 mois.
Les auteurs soulignent qu’« un mécanisme de régulation complexe détermine la concentration en HbF dans le sang, ainsi que le remodelage chromosomique, les facteurs de transcription, la modulation de l’érythropoïèse, les éléments régulateurs liés au groupe de gènes de la bêta-globine et la cinétique de la différenciation des cellules érythroïdes et de la survie différentielle des globules rouges. Conformément à ce mécanisme de régulation complexe, et malgré le nombre limité d’études, notre revue systématique suggère qu’il existe une grande hétérogénéité dans les éléments génétiques modulant les taux d’HbF en réponse au traitement par HU ». Après une analyse approfondie, les auteurs ont conclu : « Les variations des taux d’HbF en réponse au traitement par HU sont probablement régulées par des variations génétiques sur plusieurs loci, et il existe des preuves que le gène BCL11A influence les variations de l’HbF chez les patients atteints de drépanocytose traités par l’hydroxyurée ». L’induction de l’HbF est un puissant mécanisme d’action de l’HU ; toutefois, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour prédire le succès du traitement.
Quelles sont les applications concrètes de toutes ces recherches génétiques en cours ?
Étant donné que la réponse au traitement par l'hydroxyurée (HU) est variable et semble être un trait héréditaire, et qu'environ 25 % des patients ne répondent pas au traitement par l'HU ou sont considérés comme de mauvais métabolisateurs, des études très récentes évaluant les déterminants génétiques de la réponse à l'hydroxyurée, ainsi que la présence de variants dans les gènes responsables non seulement du métabolisme de l'HU, mais aussi de la régulation de l'expression de l'HbF et de la prolifération des progéniteurs érythroïdes, pourraient expliquer les différences observées dans la réponse des patients à l'HU.
Ginette, C. et al. (2023), du Portugal, ont publié une étude selon laquelle l'utilisation de l'hémoglobine fœtale (HU) chez les enfants atteints de drépanocytose devrait être considérée comme sûre et bénéfique. « Même chez les enfants considérés comme ne répondant pas ou mal au traitement, en se basant principalement sur le taux d'hémoglobine fœtale (HbF), des changements significatifs ont été observés dans presque les mêmes paramètres que ceux identifiés chez les répondeurs, ce qui témoigne également d'une amélioration clinique chez ces patients ».
Une fois encore, leur conclusion était la suivante : « Plusieurs polymorphismes semblent être associés à la réponse au traitement par l'hydroxyurée chez les patients atteints de drépanocytose, comme l'ont déjà rapporté d'autres études ». D'autre part, outre la co-hérédité de l'alpha-thalassémie et les éléments phénotypiques déterminant les taux d'HbF, les facteurs environnementaux jouent sans aucun doute un rôle crucial, les conditions socio-économiques et l'accès aux soins médicaux de base expliquant les différences considérables observées dans les résultats entre les pays. De plus, des études indiquent que le profil inflammatoire peut varier en fonction des polymorphismes génétiques du patient. Le système de santé devrait fournir l’infrastructure nécessaire pour confirmer les diagnostics chez les nouveau-nés et proposer un accompagnement et un traitement adaptés. Le diagnostic et le traitement précoces, ainsi que le suivi par une équipe pluridisciplinaire, sont essentiels pour le taux de survie et la qualité de vie des patients.
En conclusion, le professionnel de santé responsable ne devrait pas priver les personnes atteintes de cette maladie d’un traitement sûr et efficace à base d’hydroxyurée dans l’attente d’un meilleur modèle permettant de prédire qui, parmi les malades, sera le plus gravement atteint. Toute personne atteinte d'HbSS, dès l'âge de six à neuf mois, mérite de bénéficier d'un traitement modificateur de la maladie (hydroxyurée) ; cependant, on peut désormais affirmer que tout enfant ayant un donneur frère ou sœur compatible HLA est un candidat potentiel à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
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Références
McDade, J. et al. (2009). http://doi.org/10.1182/blood.V114.22.820.820
Habara, A. et Steinberg, M. H. (2016). http://doi.org/10.1177/1535370216636726
Sales, RR. et al. (2022). http://doi.org/10.3389/fphar.2021.779497
Ginete, C. et al. (2023). http://doi.org/10.3390/ijms24108792
Écrit par : Dr Enrique Blanco
