Die Sichelzellenanämie ist eine genetisch bedingte Blutkrankheit, die durch einen Hämoglobinmangel gekennzeichnet ist. Dadurch kann das Hämoglobin in den roten Blutkörperchen keinen Sauerstoff transportieren. Sichelzellen neigen dazu, sich zusammenzukleben, wodurch sie kleine Blutgefäße verstopfen, was zu schmerzhaften und gesundheitsschädlichen Folgen führt.
Die Krankheit wurde erstmals 1910 in der wissenschaftlichen Literatur als Fallbericht von J. B. Herrick beschrieben, der einen jungen Mann aus Grenada mit schwerer Anämie und weiteren Symptomen untersuchte und feststellte, dass die „roten Blutkörperchen sehr unterschiedliche Größen und eine äußerst unregelmäßige Form aufwiesen und eine große Anzahl länglicher, sichelförmiger Formen enthielten“.
Laut Kato, GJ. et al. ist die Sichelzellenkrankheit (SCD) ein „Sammelbegriff“ für eine Gruppe von Erbkrankheiten, darunter die Sichelzellenanämie (SCA), HbSC und HbSBeta-Thalassämie. Die Mutation betrifft das Beta-Globin-Gen des Hämoglobinmoleküls (Hb) und führt zu einer Substitution von Valin durch Glutaminsäure an Position 6.
Im Allgemeinen wird Hämoglobin in verschiedenen Lebensphasen als embryonales, fötales und adultes Hämoglobin (HbA) bezeichnet; die häufigste Form des adulten Hämoglobins (>90 %) ist HbA, das aus zwei Alpha-Globin-Untereinheiten (HBA1 und HBA2) und zwei Beta-Globin-Untereinheiten (HBB1 und HBB2) besteht. Jede Globin-Untereinheit ist mit dem Cofaktor Häm assoziiert, der ein Sauerstoffmolekül transportieren kann.
WIE WIRD DIE SICHELZELLANÄMIE VERERBT?
Eine einzelne Nukleotid-Substitution im HBB-Gen führt zur Sichelhämoglobinbildung (HbS), wobei HbS als Allel BS vorwiegend produziert wird. Die häufigste Form tritt bei Personen mit homozygoter SCD-SS auf. Zusammengesetzte heterozygote Formen resultieren aus der gemeinsamen Vererbung mit anderen HBB-Varianten, darunter C(SCD-SC), die zweithäufigste Form, sowie Beta-Thalassämie (SCD-SBeta0 und SCD-SBeta+).
Die Genotypen SS und SBeta0 werden als Sichelzellenanämie (SCA) klassifiziert. Sie gehen mit den schwersten klinischen Symptomen einher, die durch chronische hämolytische Anämie, unvorhersehbare Schmerzschübe und weitreichende Organschäden gekennzeichnet sind, wobei der klinische Schweregrad und die Überlebensaussichten stark variieren.
Unter sauerstoffarmen Bedingungen, wenn das Hb keinen Sauerstoff gebunden hat, kann das mutierte HbS polymerisieren und dazu führen, dass die Erythrozyten eine Sichelform annehmen, was zu wiederkehrenden vaso-okklusiven Episoden führt – dem charakteristischen Merkmal der SCD.
Personen, die für das Beta-S-Allel heterozygot sind, tragen das Sichelzell-Trait (HbAS), leiden jedoch nicht an SCD, während Personen, die für das Beta-S-Allel homozygot sind, an SCA erkrankt sind. Wie bereits erwähnt, ist die häufigste Form der Sichelzellenkrankheit die Sichelzellenanämie, eine lebenslange Erkrankung.
Weltweiten Schätzungen zufolge kommen jährlich etwa 300.000 Babys mit SCA zur Welt, und es wird prognostiziert, dass diese Zahl bis 2050 auf über 400.000 steigen wird. Außerdem wird geschätzt, dass 50 % bis 90 % der Kinder, die in Subsahara-Afrika, Indien, Teilen des Mittelmeerraums und im Nahen Osten mit SCA geboren werden, vor Erreichen des fünften Lebensjahres sterben werden.
Im Gegensatz dazu überleben in Ländern mit hohem Einkommen, auf die weniger als 5 % der weltweiten Krankheitslast entfallen, über 95 % der Kinder das 18. Lebensjahr. Die Gründe für die bessere Überlebensrate sind Neugeborenenscreenings, frühzeitige Interventionen und eine umfassende Versorgung.
UMGANG MIT DER SICHELZELLANÄMIE
In den 80er Jahren wurden zahlreiche Grundlagenstudien zur Hb-Polymerstruktur und zu den sichelförmigen HbS-Erythrozyten durchgeführt; das zentrale pathophysiologische Ereignis bei der Sichelzellenanämie ist die Polymerisation (die nur auftritt, wenn HbS deoxygeniert ist). Wenn sich die Polymerfasern ausdehnen, verändern sich Form und physikalische Eigenschaften der Erythrozyten, wodurch sie weniger verformbar und abnormal werden, was zu einer Behinderung des Blutflusses auf der Ebene der Kapillaren und postkapillären Gefäße sowie zu Hämolyse führt.
Eine HbS-Polymerisation kann auch in Retikulozyten auftreten, die bei Personen mit SCA etwa 20 % der roten Blutkörperchen ausmachen. Darüber hinaus kommt es zu einer Aktivierung und Schädigung des Gefäßendothels infolge eines funktionellen Stickstoffmonoxidmangels, von Entzündungsmediatoren, einer übermäßigen Bildung von Oxidationsmitteln und Reperfusion, einer erhöhten Gerinnungsneigung, einer Thrombozytenaktivierung, Gewebeschäden und Endorganschäden.
Die HbS-Polymerisation verändert die für die Erythrozytenmembran typische Lipid-Doppelschicht und die Proteine, was zu einer verminderten Zellhydratation, einer verstärkten Hämolyse und abnormalen Wechselwirkungen mit anderen Blutzellen führt.
Eine Vaso-Okklusion führt zu ischämischen Gewebeschäden, die starke Schmerzen und andere akute Komplikationen wie durch Milzunterfunktion bedingte Infektionen, das akute Thoraxsyndrom (ACS), Milzsequestration, Schlaganfall und Priapismus zur Folge haben. Zu den chronischen Komplikationen zählen zerebrovaskuläre Schäden, Anämie, pulmonale Hypertonie, Herzerkrankungen, Nierenerkrankungen, avaskuläre Knochennekrose, Retinopathie und Gallensteine.
Kinder können symptomfrei bleiben, bis sie eine akute Erkrankung entwickeln, wie beispielsweise bakterielle Infektionen (Lungenentzündung, Sepsis und Meningitis), die zum Tod führen können. Bei diesen pädiatrischen Patienten gehörten zu den frühen Anzeichen Aktylitis (Hand-Fuß-Syndrom), Gelbsucht, Blässe, Splenomegalie und funktionelle Asplenie.
Eine wichtige Erkenntnis war, dass fetales Hämoglobin (HbF) positive Auswirkungen hatte; spätere Studien ab Ende der 70er Jahre zeigten, dass die SCD bei Patienten mit höheren HbF-Spiegeln milder verlief. Eine genetische Variation namens heterozelluläre hereditäre Persistenz des fetalen Hämoglobins (HPFH) führt zu einem moderaten Anstieg des HbF. Bei gesunden Erwachsenen ist dies irrelevant, doch die gleichzeitige Vererbung von heterozellulärem HPFH bei SCD führt zu einem signifikanten Anstieg des HbF mit erheblichen klinischen Vorteilen.
Jüngste genetische Studien haben gezeigt, dass die häufige HbF-Variation sich wie ein quantitatives Merkmal verhält und dass die Konzentrationen genetisch gesteuert sind.
WIE WIRD DIE SICHELZELLANÄMIE BEHANDELT?
WIRKSAME ANSÄTZE
Die positive Wirkung von HbF führte zu Studien mit Hydroxyurea (HU) bei Patienten mit der HbSS-Form. Ursprünglich als Antineoplastikum – ein Ribonukleotid-Reduktase-Hemmer – zur Behandlung myeloproliferativer Erkrankungen eingesetzt, zeigte dieses Medikament, dass sich mit minimaler Toxizität messbare und nachhaltige Erhöhungen des HbF-Spiegels erzielen lassen. Die primäre positive Wirkung von HbF besteht darin, die intrazelluläre Konzentration von HbS zu verdünnen und den Sauerstofftransport zu den Geweben zu verbessern.
Die Sichelzellenkrankheit ist also eine komplexe, mehrere Organsysteme betroffene Erkrankung, die durch akute und chronische Komplikationen gekennzeichnet ist. Drei Therapien beeinflussen den natürlichen Krankheitsverlauf der Sichelzellenanämie: Hydroxyharnstoff (eine hochwirksame krankheitsmodifizierende Therapie), Erythrozyten-Transfusionen und die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen.
HU senkt im Vergleich zu Placebo die Häufigkeit von vaso-okklusiven Krisen/akuten Schmerzepisoden bei Kindern und Erwachsenen, des akuten Brustsyndroms (ACS), der Daktylitis, des Bedarfs an Bluttransfusionen, der Krankenhausaufenthalte und der Sterblichkeit deutlich und weist dabei ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil auf. Bei einigen Patienten zeigt sich kein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung, was in der Regel auf Probleme bei der Therapietreue und in einem kleinen Teil der Fälle auf pharmakogenomische Gründe zurückzuführen ist.
Dennoch wird die HU aufgrund von Mängeln in der Gesundheitsinfrastruktur sowohl in ressourcenarmen als auch in ressourcenreichen Ländern sowie aufgrund falscher Vorstellungen hinsichtlich Karzinogenität, Teratogenität und Fruchtbarkeit – die hauptsächlich auf veralteten Versuchsmodellen und Behandlungserfahrungen mit myeloproliferativen Erkrankungen beruhen – nicht in vollem Umfang genutzt.
Die Ergebnisse von Genotoxizitätsstudien haben gezeigt, dass Hydroxyharnstoff nicht mutagen ist und nicht direkt an die DNA bindet. Seine genotoxischen Wirkungen beschränken sich auf eine indirekte Klastogenität (die Fähigkeit, Chromosomenbrüche zu verursachen), die in bestimmten Zelltypen auftritt und nur dann, wenn hohe Dosis- und Zeitgrenzwerte überschritten werden. Das Fehlen einer mutagenen Wirkung steht im Einklang mit dem fehlenden nachweisbaren karzinogenen Potenzial.
Stärkung von Menschen und Gemeinschaften, die von der Sichelzellenanämie betroffen sind
Sowohl Kinder als auch Erwachsene mit SCD weisen im Vergleich zu gesunden Menschen in fast allen Bereichen eine deutlich eingeschränkte Lebensqualität auf, insbesondere in Bezug auf Schmerzen, Müdigkeit und körperliche Funktionsfähigkeit. Jugendliche und Erwachsene berichten von schlechter Schlafqualität und mäßiger Müdigkeit.
Die körperliche Funktionsfähigkeit und Lebensqualität (QOL) vieler Menschen mit SCD ist schlechter oder vergleichbar mit der von Patienten mit chronischen Erkrankungen wie Krebs. Tägliche Schmerzen können die Fähigkeit beeinträchtigen, die Schule zu besuchen oder zu arbeiten, und sind ein Indikator für eine schlechtere Lebensqualität; fast 35 % der Erwachsenen mit SCD berichten von fast täglichen Schmerzen, und über die Hälfte der Patienten hat in 50 % der Zeit Schmerzen.
Hydroxyharnstoff verbessert den allgemeinen Gesundheitszustand und lindert Schmerzen bei Erwachsenen; ähnliche Ergebnisse wurden bei Kindern beobachtet, die zusätzlich zur Reduzierung der chronischen Transfusionstherapie mit roten Blutkörperchen Hydroxyharnstoff erhielten.
Eine Möglichkeit, den Einsatz einer bewährten Therapie wie Hydroxyurea zu optimieren, sind 100-mg- und 1000-mg-Tabletten mit Bruchkerbe (Siklos®) zur präzisen Dosierung, was zu einer deutlich besseren Behandlung der Erkrankung beiträgt, insbesondere wenn Patienten die bewährte Methode der maximal verträglichen Dosis anwenden können.
Andererseits lässt sich angesichts des Heilungspotenzials – trotz der Möglichkeit einer Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion – argumentieren, dass allen Patienten mit einem geeigneten Spender eine hämatopoetische Stammzelltransplantation, also eine kurative Therapie, angeboten werden sollte. Die Spenderbasis wird derzeit durch den Einsatz haploidentischer Spender erweitert, und transplantationsbedingte Toxizitäten werden durch weniger intensive Konditionierungsschemata und verbesserte Strategien zur Prävention der Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion verringert.
Auch die Gentherapie, die auf der genetischen Modifikation autologer hämatopoetischer Stammzellen basiert, gilt als vielversprechende Heilungsmethode.
Dazu gehören die Genaddition und die Genom-Editierung, um das defekte Sichelzellgen zu modifizieren oder zu ersetzen oder eine hohe HbF-Expression zu induzieren; mit diesen Therapien wird die Hürde der begrenzten Verfügbarkeit passender Geschwister-Spender beseitigt, da kein Spender benötigt wird. Derzeit laufen mehrere klinische Studien zu solchen Therapien.
Die Integration der SCD-Behandlung mit Hydroxyharnstoff in die Grundversorgung, verbunden mit evidenzbasierten Leitlinien, wird dazu beitragen, die Überlebensrate und Lebensqualität für weitaus mehr Patienten zu verbessern. Abgesehen davon, dass es sich um eine komplexe Erkrankung handelt, gibt es jedoch erhebliche individuelle Unterschiede sowie zunehmende Begleiterkrankungen im Zusammenhang mit dem Alter, die die Behandlung erschweren.
Darüber hinaus besteht – selbst wenn umfassende Programme für pädiatrische Patienten vorhanden sind – ein dringender Bedarf an einer verbesserten Übergangsversorgung, um die Frühsterblichkeit bei jungen Erwachsenen zu senken. Solange diese Patienten mit SCD keinen Zugang zu einer angemessenen präventiven Behandlung und spezialisierten Behandlungszentren haben, werden sie weiterhin eine unzureichende Versorgung erhalten, die zudem mit hohen Kosten verbunden ist.
Es mag übertrieben erscheinen, doch Patienten mit SCD sollte geraten werden, sich je nach geografischer Lage angemessen zu kleiden, insbesondere bei kaltem oder windigem Wetter. Außerdem sollten sie dazu ermutigt werden, sich regelmäßig körperlich zu betätigen.
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