Ein kurzes Update:
Die Bestimmung des Schweregrads der Sichelzellenanämie ist schwierig. Bei jeder Einschätzung sollten der Fetalhämoglobinspiegel (das im Menschen in den letzten beiden Schwangerschaftstrimestern vorherrschende Hämoglobin), das Vorliegen einer Alpha-Thalassämie sowie das Alter berücksichtigt werden. Die Hydroxyurea (HU)-Therapie hat sich sowohl aus labortechnischer als auch aus klinischer Sicht als wirksam erwiesen, um die Anzeichen und Symptome der Sichelzellenanämie zu lindern bzw. zu verbessern und damit die Sterblichkeitsrate zu senken, vor allem durch die Erhöhung des fetalen Hämoglobinspiegels (HbF) auf 10 bis 40 %. Praktisch alle behandelten Patienten profitieren davon in einem Maße, das vom Schweregrad der Erkrankung abhängt. Es bestehen jedoch erhebliche interindividuelle Unterschiede, selbst wenn die maximal verträgliche Dosis von HU verabreicht wird, und bei bestimmten Patienten kommt es bereits bei relativ niedrigen Dosen zu einer übermäßigen Myelosuppression.
Einige Autoren (McDade, J. und Ware, R.E.) stellten 2009 die Hypothese auf, dass „genetische Polymorphismen eine wichtige Rolle bei der beobachteten interindividuellen Variabilität sowohl hinsichtlich des Ansprechens auf Hydroxyharnstoff als auch hinsichtlich der Toxizität spielen könnten“.
Im Jahr 2016 stellten Habara, A. und Steinberg, M.H. fest, dass die phänotypische Heterogenität der Sichelzellenanämie nur teilweise durch die genetische Variabilität der fetalen Hämoglobinexpression und die Ko-Vererbung der Alpha-Thalassämie erklärt werden könne. In Arbeiten anderer Forscher wurde ein unerwarteter Zusammenhang zwischen der Rolle von BCL11A und der HbF-Genexpression vermutet und später nachgewiesen.
Im Jahr 2022 veröffentlichten Sales RR. et al. eine systematische Übersicht, um zu untersuchen, ob genetische Polymorphismen die HbF-Spiegel bei Patienten mit Sichelzellenanämie beeinflussen, die mit HU behandelt werden. Darüber hinaus wurde eine Signalweganalyse von Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) durchgeführt. Die Studie wurde an der Bundesuniversität von Minas Gerais in Belo Horizonte, Brasilien, durchgeführt. Von den ursprünglich identifizierten 1.597 Artikeln wurden nur sieben Kohortenstudien in die systematische Übersicht aufgenommen (fünf aus den USA und zwei aus Brasilien).
Von den ursprünglich identifizierten 1.597 Artikeln wurden nur sieben Kohortenstudien in die systematische Übersicht aufgenommen (fünf aus den USA und zwei aus Brasilien). Das Durchschnittsalter der Stichprobe lag zwischen 8,1 und 21 Jahren. Die durchschnittliche HU-Dosis lag zwischen 19 und 27,1 ± 4,3 mg/kg, und die durchschnittliche Behandlungsdauer mit HU lag zwischen 13,4 und 102 Monaten.
Die Autoren merken an, dass „ein komplexes Regulationssystem die HbF-Konzentration im Blut sowie die Chromosomenumgestaltung, Transkriptionsfaktoren, die Modulation der Erythropoese, Genregulationselemente im Zusammenhang mit dem Beta-Globin-Gencluster und die Kinetik der Differenzierung erythroider Zellen sowie die unterschiedliche Überlebensdauer der roten Blutkörperchen bestimmt. Im Einklang mit diesem komplexen Regulationsmechanismus deutet unsere systematische Übersicht – trotz der begrenzten Anzahl an Studien – darauf hin, dass eine enorme Heterogenität bei den genetischen Elementen besteht, die die HbF-Spiegel als Reaktion auf eine HU-Behandlung modulieren“. Nach einer umfassenden Analyse kamen die Autoren zu dem Schluss: „Veränderungen der HbF-Spiegel als Reaktion auf eine HU-Therapie werden wahrscheinlich durch genetische Variationen an mehreren Loci reguliert, und es gibt Hinweise darauf, dass das BCL11A-Gen die HbF-Veränderungen bei Patienten mit Sichelzellenanämie beeinflusst, die mit Hydroxyurea behandelt werden.“ Die Induktion von HbF ist ein wirkungsvoller Wirkmechanismus von HU; es sind jedoch weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um den Behandlungserfolg vorherzusagen.
Welche praktischen Anwendungen ergeben sich aus all diesen laufenden genetischen Forschungen?
Da das Ansprechen auf eine Behandlung mit HU variabel ist und offenbar erblich bedingt ist und etwa 25 % der Patienten nicht auf die HU-Behandlung ansprechen oder als „Poor Metaboliser“ gelten, könnten jüngste Studien, in denen die genetischen Determinanten des Ansprechens auf Hydroxyurea in Verbindung mit dem Vorhandensein von Varianten in Genen untersucht wurden, die nicht nur für den HU-Metabolismus, sondern auch für die Regulierung der HbF-Expression und die Proliferation erythroider Vorläuferzellen verantwortlich sind, die Erklärung für die unterschiedlichen Reaktionen der Patienten auf HU liefern.
Ginette, C. et al. (2023) aus Portugal haben veröffentlicht, dass der Einsatz von HU bei Kindern mit Sichelzellenanämie als sicher und vorteilhaft angesehen werden sollte. „Selbst bei Kindern, die – gemessen am HbF-Wert – als Nicht- oder Schlecht-Responder eingestuft wurden, wurden signifikante Veränderungen bei fast denselben Parametern festgestellt wie bei den Respondern, was ebenfalls auf eine klinische Verbesserung bei diesen Patienten hindeutet.“
Auch hier lautete ihre Schlussfolgerung: „Mehrere Polymorphismen scheinen mit dem Ansprechen auf eine Hydroxyurea-Behandlung bei Patienten mit Sichelzellenanämie in Zusammenhang zu stehen, wie bereits in anderen Studien berichtet wurde.“ Abgesehen von der gemeinsamen Vererbung von Alpha-Thalassämie und phänotypischen Faktoren, die den HbF-Spiegel bestimmen, spielen Umweltfaktoren zweifellos eine entscheidende Rolle, wobei sozioökonomische Faktoren und der Zugang zur medizinischen Grundversorgung die erheblichen Unterschiede in den Behandlungsergebnissen zwischen den Ländern erklären. Zudem deuten Studien darauf hin, dass das Entzündungsprofil je nach den genetischen Polymorphismen des Patienten variieren kann. Das Gesundheitssystem sollte die notwendige Infrastruktur bereitstellen, um die Diagnosen bei Neugeborenen zu bestätigen und eine angemessene Beratung und Behandlung anzubieten. Die frühzeitige Diagnose und Behandlung sowie die Nachsorge durch ein multidisziplinäres Team sind entscheidend für die Überlebensrate und die Lebensqualität der Patienten.
Abschließend sei angemerkt, dass der zuständige Gesundheitsdienstleister Menschen mit dieser Erkrankung eine sichere und wirksame Therapie mit Hydroxyurea nicht vorenthalten sollte, während auf ein besseres Modell gewartet wird, mit dem sich vorhersagen lässt, wer unter den Erkrankten am schwersten betroffen sein wird. Jeder Mensch mit HbSS, selbst im Alter von sechs bis neun Monaten, hat Anspruch auf eine krankheitsmodifizierende Therapie (Hydroxyurea); allerdings lässt sich nun argumentieren, dass jedes Kind mit einem HLA-kompatiblen Geschwister-Spender ein potenzieller Kandidat für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation ist.
Die Mission von Masters Pharma, einem weltweit tätigen Pharmaunternehmen, besteht darin, die Lebensqualität von Patienten zu verbessern, indem wir den Zugang zu lebensrettenden Medikamenten erleichtern. Wir arbeiten mit Partnern aus dem Bereich der Biowissenschaften und erfahrenen Lieferanten von Arzneimitteln für die Gesundheitsbranche zusammen. Unser vorrangiges Ziel ist es, Menschen in Schwellenländern mit lebenswichtigen Medikamenten zu versorgen.
Literaturverzeichnis
McDade, J. et al. (2009). http://doi.org/10.1182/blood.V114.22.820.820
Habara, A. und Steinberg, M. H. (2016). http://doi.org/10.1177/1535370216636726
Sales, RR. et al. (2022). http://doi.org/10.3389/fphar.2021.779497
Ginete, C. et al. (2023). http://doi.org/10.3390/ijms24108792
Verfasst von: Dr. Enrique Blanco
