La anemia falciforme es un trastorno genético de la sangre caracterizado por una hemoglobina defectuosa. Esta hemoglobina no puede transportar oxígeno en los glóbulos rojos. Los glóbulos falciformes tienden a aglutinarse, obstruyendo los vasos sanguíneos más pequeños, lo que provoca efectos dolorosos y perjudiciales.
La enfermedad fue descrita por primera vez en la literatura científica en un informe de caso de Herrick, J. B., en 1910, en el que se presentaba a un joven de Granada que padecía anemia grave y otros síntomas; en él se señalaba que «los glóbulos rojos presentaban un tamaño muy variable, con una forma muy irregular y un gran número de formas alargadas en forma de hoz».
Según Kato, GJ. et al., la anemia falciforme (SCD) es un «término genérico» que engloba un grupo de enfermedades hereditarias, entre las que se incluyen la anemia falciforme (SCA), la HbSC y la beta-talasemia. La mutación se produce en el gen de la beta-globina de la molécula de hemoglobina (Hb), lo que provoca la sustitución de valina por ácido glutámico en la posición 6.
Por lo general, la hemoglobina se clasifica en función de las diferentes etapas de la vida en hemoglobina embrionaria, fetal y adulta (HbA); la forma más abundante de hemoglobina adulta (>90 %) es la HbA, que está compuesta por dos subunidades de globina alfa (HBA1 y HBA2) y dos subunidades de globina beta (HBB1 y HBB2). Cada subunidad de globina está asociada al cofactor hemo, que puede transportar una molécula de oxígeno.
¿CÓMO SE HEREDA LA ANEMIA FALCIFORME?
Una sustitución de un solo nucleótido en el gen HBB da lugar a la hemoglobina falciforme (HbS), lo que se traduce en una producción predominante de HbS (alelo BS). Su forma más común se da en personas con SCD homocigótica (SS). Las formas heterocigotas compuestas son el resultado de la coherencia con otras variantes del gen HBB, entre ellas la C (SCD-SC), la segunda más frecuente, y la beta-talasemia (SCD-SBeta0 y SCD-SBeta+).
Los genotipos SS y SBeta0 se clasifican como anemia falciforme (SCA). Se asocian a las manifestaciones clínicas más graves, caracterizadas por anemia hemolítica crónica, episodios de dolor impredecibles y daño orgánico generalizado, con una gran variabilidad en cuanto a la gravedad clínica y la supervivencia.
En condiciones de desoxigenación, cuando la hemoglobina no está unida al oxígeno, la hemoglobina mutante HbS puede polimerizarse y provocar que los eritrocitos adquieran una forma de hoz, lo que da lugar a episodios vasooclusivos recurrentes, el rasgo característico de la anemia falciforme.
Las personas heterocigotas para el alelo BetaS son portadoras del rasgo de células falciformes (HbAS), pero no padecen la anemia falciforme, mientras que las personas homocigotas para el alelo BetaS padecen anemia falciforme. Como se ha mencionado, la forma más común de la enfermedad de células falciformes es la anemia falciforme, una enfermedad crónica.
Las estimaciones mundiales sobre los recién nacidos indican que cada año nacen unos 300 000 bebés con anemia falciforme, y se prevé que esta cifra supere los 400 000 para el año 2050. Además, se ha estimado que entre el 50 % y el 90 % de los niños que nacen con anemia falciforme en el África subsahariana, la India, parte del Mediterráneo y Oriente Medio fallecerán antes de cumplir los cinco años.
Por el contrario, en los países de ingresos altos, que representan menos del 5 % de la carga mundial de morbilidad, más del 95 % de los niños sobrevivirán hasta los 18 años. Las razones de esta mayor supervivencia son el cribado neonatal, las intervenciones tempranas y la atención integral.
TRATAMIENTO DE LA ANEMIA FALCIFORME
Durante la década de los 80 se llevaron a cabo numerosos estudios de investigación básica sobre la estructura polimérica de la hemoglobina y los glóbulos rojos con forma de hoz (HbS); el proceso fisiopatológico clave de la anemia falciforme es la polimerización (que solo se produce cuando la HbS está desoxigenada). A medida que las fibras del polímero se extienden, la forma y las propiedades físicas de los eritrocitos cambian, haciéndolos menos deformables y anormales, lo que provoca la oclusión del flujo sanguíneo a nivel de los capilares y los vasos poscapilares, así como hemólisis.
La polimerización de la HbS también puede producirse en los reticulocitos, que representan aproximadamente el 20 % de los glóbulos rojos en las personas con anemia falciforme. Además, la activación y la lesión del endotelio vascular se deben a una deficiencia funcional de óxido nítrico, a mediadores inflamatorios, a la generación excesiva de radicales libres y a la reperfusión, a la hipercoagulabilidad, a la activación plaquetaria, a la lesión tisular y al daño en los órganos diana.
La polimerización de la HbS altera la bicapa lipídica y las proteínas características de la membrana eritrocitaria, lo que reduce la hidratación celular, aumenta la hemólisis y provoca interacciones anómalas con otras células sanguíneas.
La oclusión vascular provoca daño tisular isquémico, lo que da lugar a dolor intenso y otras complicaciones agudas, como infecciones relacionadas con la hipoesplenia, síndrome torácico agudo (STA), secuestro esplénico, accidente cerebrovascular y priapismo. Entre las complicaciones crónicas se incluyen el daño cerebrovascular, la anemia, la hipertensión pulmonar, las afecciones cardíacas, la enfermedad renal, la necrosis avascular ósea, la retinopatía y los cálculos biliares.
Los niños pueden permanecer asintomáticos hasta que presentan una enfermedad aguda, como infecciones bacterianas (neumonía, sepsis y meningitis), que pueden provocar la muerte. En estos pacientes pediátricos, los primeros signos incluían actilitis (síndrome mano-pie), ictericia, palidez, esplenomegalia y asplenia funcional.
Una observación clave fue que la hemoglobina fetal (HbF) tenía efectos beneficiosos; estudios posteriores, iniciados a finales de los años 70, demostraron que la anemia falciforme era más leve en aquellos pacientes con niveles más altos de HbF. Una variación genética denominada persistencia hereditaria heterocelular de la hemoglobina fetal (HPFH) produce aumentos modestos de la HbF. Esta situación en adultos sanos es irrelevante, pero la coherencia de la HPFH heterocelular en la SCD conduce a aumentos significativos de la HbF con importantes beneficios clínicos.
Estudios genéticos recientes han demostrado que la variación habitual de la HbF se comporta como un rasgo cuantitativo y que sus niveles están determinados genéticamente.
¿CÓMO SE TRATA LA ANEMIA FALCIFORME?
ENFOQUES EFICACES
El efecto beneficioso de la HbF dio lugar a estudios con hidroxiurea (HU) en pacientes con la forma HbSS. Este fármaco, inicialmente un agente antineoplásico —inhibidor de la ribonucleótido reductasa— indicado para enfermedades mieloproliferativas, demostró que se podían lograr aumentos cuantificables y sostenidos de la HbF con una toxicidad mínima. El principal efecto beneficioso de la HbF es diluir la concentración intracelular de HbS y mejorar el transporte de oxígeno a los tejidos.
Por lo tanto, la anemia falciforme es una enfermedad compleja que afecta a múltiples sistemas y se caracteriza por complicaciones agudas y crónicas. Existen tres tratamientos que modifican la evolución natural de la anemia falciforme: la hidroxiurea (un tratamiento modificador de la enfermedad muy eficaz), las transfusiones de glóbulos rojos y el trasplante de células madre hematopoyéticas.
El HU reduce significativamente la incidencia de crisis vasooclusivas y episodios de dolor agudo en niños y adultos, el síndrome torácico agudo (STA), la dactilitis, la necesidad de transfusiones de sangre, las hospitalizaciones y la mortalidad en comparación con el placebo, y presenta un excelente perfil de seguridad. Algunos pacientes no muestran una respuesta beneficiosa completa, normalmente debido a problemas de adherencia al tratamiento y, en una pequeña proporción, por motivos farmacogenómicos.
No obstante, la HU está infrautilizada debido a las deficiencias de la infraestructura sanitaria en países con pocos y con muchos recursos, así como a percepciones erróneas sobre su carcinogenicidad, teratogenicidad y efectos sobre la fertilidad, basadas principalmente en modelos experimentales obsoletos y en experiencias terapéuticas con trastornos mieloproliferativos.
Los resultados de los estudios de genotoxicidad demostraron que la hidroxiurea no es mutagénica y no se une directamente al ADN. Sus efectos genotóxicos se limitan a una clastogenicidad indirecta (un agente capaz de provocar la rotura de los cromosomas) que se produce en determinados tipos de células y solo cuando se superan umbrales elevados de dosis y tiempo. La ausencia de actividad mutagénica concuerda con la falta de un potencial carcinogénico significativo.
APOYAR A LAS PERSONAS Y COMUNIDADES AFECTADAS POR LA ANEMIA FALCIFORME
Tanto los niños como los adultos con anemia falciforme presentan una calidad de vida considerablemente mermada en comparación con las personas sanas en casi todos los aspectos, especialmente en lo que respecta al dolor, la fatiga y el funcionamiento físico. Los adolescentes y los adultos refieren una mala calidad del sueño y niveles moderados de fatiga.
La calidad de vida (CV) en cuanto al funcionamiento físico inicial de muchas personas con anemia falciforme es peor o comparable a la de los pacientes con enfermedades crónicas como el cáncer. El dolor diario puede afectar a la capacidad para asistir al colegio o al trabajo y es un factor predictivo de una peor CV; casi el 35 % de los adultos con anemia falciforme refieren dolor casi a diario, y más de la mitad de los pacientes sufren dolor el 50 % del tiempo.
La hidroxiurea mejora el estado general de salud y reduce el dolor en adultos; se han observado resultados similares en niños que recibieron hidroxiurea, además de reducir el tratamiento crónico de transfusiones de glóbulos rojos.
Una forma de mejorar el uso de una terapia de eficacia probada, como la hidroxiurea, es el uso de comprimidos ranurados de 100 mg y 1000 mg (Siklos®) para una dosificación precisa, lo que contribuye a un mejor control de la enfermedad, especialmente cuando los pacientes pueden seguir el método probado de la dosis máxima tolerada.
Por otra parte, dado su potencial curativo a pesar de la posibilidad de que se produzca la enfermedad de injerto contra huésped, se puede argumentar que a todos los pacientes que cuenten con un donante adecuado se les debería ofrecer el trasplante de células madre hematopoyéticas, una terapia curativa. En la actualidad, se están ampliando las fuentes de donantes mediante el uso de donantes haploidénticos, y se reducen las toxicidades relacionadas con el trasplante gracias al empleo de regímenes de acondicionamiento menos intensos y a mejores estrategias de prevención de la enfermedad de injerto contra huésped.
La terapia génica basada en la modificación genética de células madre hematopoyéticas autólogas también se ha considerado una cura prometedora.
Entre ellas se incluyen la inserción de genes y la edición del genoma para modificar o sustituir el gen defectuoso de la anemia falciforme o para inducir una elevada expresión de HbF; con estas terapias se elimina la barrera que supone la escasa disponibilidad de donantes hermanos compatibles, ya que no se necesita ningún donante. En la actualidad se están llevando a cabo varios ensayos clínicos para estas terapias.
La integración del tratamiento con hidroxiurea para la SCD en la atención primaria, junto con las guías basadas en la evidencia, contribuirá a mejorar la supervivencia y la calidad de vida de muchos más pacientes. Sin embargo, además de tratarse de una enfermedad compleja, existe una variabilidad considerable entre los pacientes y una acumulación de comorbilidades asociadas al envejecimiento, lo que complica su tratamiento.
Además, aunque existan programas integrales para pacientes pediátricos, es imprescindible mejorar la transición asistencial para reducir la mortalidad precoz en los adultos jóvenes. Mientras estos pacientes con anemia falciforme no tengan acceso a un tratamiento preventivo adecuado y a centros de atención especializados, seguirán recibiendo una atención insuficiente a un coste elevado.
Puede parecer exagerado, pero se debe aconsejar a los pacientes con anemia falciforme que se vistan adecuadamente, sobre todo cuando hace frío o hay viento, dependiendo de la zona geográfica. Además, se les debe animar a hacer ejercicio con regularidad.
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