Breves noticias:
Determinar la gravedad de la anemia falciforme es complicado. Cualquier estimación debe tener en cuenta el nivel de hemoglobina fetal (la hemoglobina más prevalente en los dos últimos trimestres de gestación en los seres humanos), la presencia de alfa-talasemia y la edad. El tratamiento con hidroxiurea (HU) ha demostrado, tanto desde el punto de vista de la eficacia clínica como de laboratorio, que alivia o mejora los signos y síntomas de la anemia falciforme, reduciendo así la tasa de mortalidad, principalmente al aumentar el nivel de hemoglobina fetal (HbF) hasta un rango del 10 al 40 %. Prácticamente todos los pacientes tratados obtendrán un beneficio en función de la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, existe una variabilidad significativa entre pacientes, incluso si se administra la dosis máxima tolerada de HU, y algunos pacientes presentarán una mielosupresión excesiva con dosis relativamente bajas.
Algunos autores (McDade, J. y Ware, R. E.) plantearon en 2009 la hipótesis de que «los polimorfismos genéticos podrían desempeñar un papel importante en la variabilidad observada entre pacientes, tanto en lo que respecta a la respuesta a la hidroxiurea como a su toxicidad».
En 2016, Habara, A. y Steinberg, M.H. afirmaron que la heterogeneidad fenotípica de la anemia falciforme solo se explicaba en parte por la variabilidad genética de la expresión de la hemoglobina fetal y la coherencia de la alfa-talasemia. Otros estudios propusieron y posteriormente demostraron la inesperada relación entre el papel de BCL11A y la expresión del gen de la HbF.
En 2022, Sales RR. y otros publicaron una revisión sistemática para evaluar si los polimorfismos genéticos influyen en los niveles de HbF en pacientes con anemia falciforme tratados con HU. Además, se llevó a cabo un análisis de vías de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). El estudio se llevó a cabo en la Universidad Federal de Minas Gerais, en Belo Horizonte (Brasil). De los 1.597 artículos identificados inicialmente, solo se incluyeron siete estudios de cohortes en la revisión sistemática (cinco de EE. UU. y dos de Brasil).
De los 1.597 artículos identificados inicialmente, solo se incluyeron siete estudios de cohortes en la revisión sistemática (cinco de Estados Unidos y dos de Brasil). La edad media de la muestra osciló entre los 8,1 y los 21 años. La dosis media de HU osciló entre 19 y 27,1 ± 4,3 mg/kg, y la duración media del tratamiento con HU osciló entre 13,4 y 102 meses.
Los autores señalan que «un complejo mecanismo de regulación determina la concentración de HbF en sangre, así como la remodelación cromosómica, los factores de transcripción, la modulación de la eritropoyesis, los elementos reguladores genéticos vinculados al grupo de genes de la beta-globina y la cinética de la diferenciación de las células eritroides y la supervivencia diferencial de los glóbulos rojos. En consonancia con este complejo aparato regulador, incluso con el número limitado de estudios, nuestra revisión sistemática sugiere que existe una enorme heterogeneidad en los elementos genéticos que modulan los niveles de HbF en respuesta al tratamiento con HU». Tras un análisis exhaustivo, los autores concluyeron: «Es probable que los cambios en los niveles de HbF en respuesta al tratamiento con HU estén regulados por variaciones genéticas en múltiples loci, y hay pruebas de que el gen BCL11A afecta a los cambios de HbF en pacientes con anemia falciforme tratados con hidroxiurea». La inducción de HbF es un potente mecanismo de acción de la HU; sin embargo, se necesitan más investigaciones para predecir el éxito del tratamiento.
¿Cuál es la aplicación práctica de toda esta investigación genética que se está llevando a cabo?
Teniendo en cuenta que la respuesta al tratamiento con HU es variable y parece ser un rasgo hereditario, y que alrededor del 25 % de los pacientes no responden al tratamiento con HU o se consideran metabolizadores lentos, los estudios más recientes que evalúan los determinantes genéticos de la respuesta a la hidroxiurea, junto con la presencia de variantes en los genes responsables no solo del metabolismo de la HU, sino también de la regulación de la expresión de la HbF y la proliferación de los progenitores eritroides, podrían explicar las diferencias en la respuesta de los pacientes a la HU.
Ginette, C. et al. (2023), de Portugal, han publicado que el uso de la hemoglobina de alta densidad (HU) en niños con anemia falciforme debe considerarse seguro y beneficioso. «Incluso en los niños considerados no respondedores o con respuesta deficiente —tomando como criterio principal la HbF—, se registraron cambios significativos en casi los mismos parámetros identificados en los respondedores, lo que también denota una mejora clínica en estos pacientes».
Una vez más, su conclusión fue: «Varios polimorfismos parecen estar asociados a la respuesta al tratamiento con hidroxiurea en pacientes con anemia falciforme, tal y como se ha descrito anteriormente en otros estudios». Por otra parte, aparte de la coherencia de la alfa-talasemia y los elementos fenotípicos que determinan los niveles de HbF, los factores ambientales son sin duda cruciales, ya que la situación socioeconómica y el acceso a la atención médica básica explican las considerables diferencias en los resultados entre países. Además, los estudios indican que el perfil inflamatorio puede variar según los polimorfismos genéticos del paciente. El sistema sanitario debe proporcionar la infraestructura necesaria para confirmar los diagnósticos de los recién nacidos y ofrecer el asesoramiento y el tratamiento adecuados. El diagnóstico y el tratamiento tempranos, así como el seguimiento por parte de un equipo multidisciplinar, son fundamentales para la tasa de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes.
Como comentario final, el profesional sanitario responsable no debería privar a las personas con la enfermedad de un tratamiento seguro y eficaz con hidroxiurea mientras se espera un modelo mejor para predecir quiénes serán los casos más graves. Todas las personas con HbSS, incluso las de tan solo seis a nueve meses de edad, merecen un tratamiento modificador de la enfermedad (hidroxiurea); sin embargo, ahora se puede argumentar que todos los niños con un donante hermano compatible en HLA son candidatos potenciales para un trasplante de células madre hematopoyéticas.
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Referencias
McDade, J. et al. (2009). http://doi.org/10.1182/blood.V114.22.820.820
Habara, A. y Steinberg, M. H. (2016). http://doi.org/10.1177/1535370216636726
Sales, RR. et al. (2022). http://doi.org/10.3389/fphar.2021.779497
Ginete, C. et al. (2023). http://doi.org/10.3390/ijms24108792
Escrito por: Dr. Enrique Blanco
