ما هو مرض الخلايا المنجلية؟

مرض الخلايا المنجلية هو اضطراب وراثي في الدم يتميز بنقص في الهيموجلوبين. وهو يمنع الهيموجلوبين من حمل الأكسجين في خلايا الدم الحمراء. وتميل الخلايا المنجلية إلى الالتصاق ببعضها البعض، مما يؤدي إلى انسداد الأوعية الدموية الدقيقة، وهو ما يسبب آثارًا مؤلمة وضارة.    

وُصِف هذا المرض لأول مرة في الأدبيات العلمية في تقرير حالة سريرية أعده هيريك (JB) عام 1910 عن شاب من غرينادا يعاني من فقر دم حاد وأعراض أخرى، حيث أشار إلى أن «الكريات الحمراء تباينت كثيرًا في الحجم، وكانت أشكالها غير منتظمة للغاية، مع وجود عدد كبير من الكريات الممدودة ذات الشكل المنجلي».

وفقًا لـ كاتو (Kato) وآخرين، يُعد مرض الخلايا المنجلية (SCD) «مصطلحًا شاملاً» لمجموعة من الأمراض الوراثية، بما في ذلك فقر الدم المنجلي (SCA)، وHbSC، وHbS، وبيتا-الثلاسيميا. تحدث الطفرة في جين بيتا-غلوبين لجزيء الهيموغلوبين (Hb)، مما يؤدي إلى استبدال حمض الجلوتاميك بحمض الفالين في الموضع 6.    

عادةً ما يُصنف الهيموجلوبين حسب مراحل الحياة المختلفة إلى: جنيني، وجنيني متطور، وبالغ (HbA)؛ وأكثر أشكال الهيموجلوبين البالغ انتشارًا (>90٪) هو HbA، ويتألف من وحدتين فرعيتين من الجلوبين ألفا (HBA1 وHBA2) ووحدتين فرعيتين من الجلوبين بيتا (HBB1 وHBB2). ترتبط كل وحدة فرعية من الجلوبين بعامل مساعد هو الهيم، الذي يمكنه حمل جزيء من الأكسجين.

كيف ينتقل مرض الخلايا المنجلية وراثياً؟

يؤدي استبدال نوكليوتيد واحد في جين HBB إلى ظهور الهيموغلوبين المنجلي (HbS) باعتباره النوع السائد من الهيموغلوبين (الأليل BS). ويظهر الشكل الأكثر شيوعًا لهذه الحالة لدى الأفراد المصابين بمرض فقر الدم المنجلي المتماثل (SCD-SS). وتنتج الأشكال المركبة المتغايرة الزيجوت عن التوريث المشترك مع متغيرات HBB أخرى، بما في ذلك C(SCD-SC)، وهو ثاني أكثر الأنواع شيوعًا، وبيتا ثلاسيميا (SCD-SBeta0 و SCD-SBeta+).  

يُصنف النمطان الجينيان SS وSBeta0 ضمن فئة فقر الدم المنجلي (SCA). ويرتبط هذان النمطان بأشد المظاهر السريرية التي تتميز بفقر الدم الانحلالي المزمن، ونوبات الألم غير المتوقعة، وتلف الأعضاء على نطاق واسع، مع تباين كبير في شدة الأعراض السريرية ومعدلات البقاء على قيد الحياة.  

في ظل ظروف نقص الأكسجة، عندما لا يكون الهيموجلوبين مرتبطًا بالأكسجين، يمكن أن يتبلمر الهيموجلوبين المعيب (HbS) ويؤدي إلى اتخاذ كريات الدم الحمراء شكلًا منجلًا، مما يؤدي إلى نوبات متكررة من انسداد الأوعية الدموية، وهي السمة المميزة لمرض فقر الدم المنجلي.

الأفراد الذين يحملون أليل بيتا S بشكل متغاير يحملون سمة الخلية المنجلية (HbAS) ولكنهم لا يعانون من مرض الخلايا المنجلية، في حين أن الأفراد الذين يحملون أليل بيتا S بشكل متماثل يعانون من فقر الدم المنجلي. وكما ذكرنا سابقًا، فإن الشكل الأكثر شيوعًا لمرض الخلايا المنجلية هو فقر الدم المنجلي، وهو مرض يستمر مدى الحياة.  

تشير التقديرات العالمية لعدد المواليد الجدد إلى أن حوالي 300,000 طفل يولدون مصابين بمرض فقر الدم المنجلي سنويًا، ومن المتوقع أن يتجاوز هذا العدد السنوي 400,000 طفل بحلول عام 2050. كما تشير التقديرات إلى أن ما بين 50% و90% من الأطفال المولودين مصابين بمرض فقر الدم المنجلي في أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى والهند وجزء من منطقة البحر الأبيض المتوسط والشرق الأوسط سيتوفون قبل بلوغهم سن الخامسة.

وعلى النقيض من ذلك، في البلدان ذات الدخل المرتفع، التي لا تتحمل سوى أقل من 5% من العبء العالمي للأمراض، يعيش أكثر من 95% من الأطفال حتى سن 18 عامًا. وتُعزى أسباب ارتفاع معدلات البقاء على قيد الحياة إلى فحوصات المواليد والتدخلات المبكرة والرعاية الشاملة.

التعامل مع مرض فقر الدم المنجلي

أُجريت العديد من الدراسات العلمية الأساسية خلال الثمانينيات حول بنية بوليمر الهيموجلوبين وخلايا الدم الحمراء المنجلية التي تحتوي على الهيموجلوبين المنجلي (HbS)؛ ويُعد البلمرة الحدث الفيزيولوجي المرضي الرئيسي في حالة المنجلية (ولا تحدث إلا عندما ينقص الأكسجين من الهيموجلوبين المنجلي). مع امتداد ألياف البوليمر، يتغير شكل وخصائص الخلايا الحمراء الفيزيائية، مما يجعلها أقل قابلية للتشوه وأكثر شذوذاً، مما يؤدي إلى انسداد تدفق الدم على مستوى الشعيرات الدموية والأوعية ما بعد الشعيرات الدموية وانحلال الدم.  

كما يمكن أن تحدث بلمرة HbS في الخلايا الشبكية، التي تشكل حوالي 20٪ من خلايا الدم الحمراء لدى المصابين بمرض فقر الدم المنجلي. بالإضافة إلى ذلك، ينجم تنشيط وتلف بطانة الأوعية الدموية عن نقص وظيفي في أكسيد النيتريك، والوسائط الالتهابية، والإفراط في توليد المواد المؤكسدة وإعادة التروية، وفرط التخثر، وتنشيط الصفائح الدموية، وتلف الأنسجة، وتلف الأعضاء المستهدفة.

يؤدي بلمرة HbS إلى تغيير الطبقة الدهنية المزدوجة والبروتينات المعتادة في غشاء كريات الدم الحمراء، مما يؤدي إلى انخفاض نسبة ترطيب الخلايا، وزيادة انحلال الدم، وتفاعلات غير طبيعية مع خلايا الدم الأخرى.  

يؤدي انسداد الأوعية الدموية إلى تلف الأنسجة الإقفاري، مما يؤدي إلى ألم شديد ومضاعفات حادة أخرى مثل الالتهابات المرتبطة بنقص وظيفة الطحال، ومتلازمة الصدر الحادة (ACS)، وانحباس الطحال، والسكتة الدماغية، والانتصاب المستمر. وتشمل بعض المضاعفات المزمنة تلف الأوعية الدماغية، وفقر الدم، وارتفاع ضغط الدم الرئوي، وأمراض القلب، وأمراض الكلى، ونخر العظم اللاوعائي، واعتلال الشبكية، وحصوات المرارة.

قد لا تظهر على الأطفال أي أعراض حتى تظهر عليهم أعراض مرض حاد، مثل الالتهابات البكتيرية (الالتهاب الرئوي، والإنتان، والتهاب السحايا)، والتي قد تؤدي إلى الوفاة. وتشمل الأعراض المبكرة لدى هؤلاء المرضى الأطفال التهاب الأصابع (متلازمة اليد والقدم)، واليرقان، وشحوب الوجه، وتضخم الطحال، وفقدان وظيفة الطحال.

ومن الملاحظات الرئيسية أن الهيموغلوبين الجنيني (HbF) له آثار مفيدة؛ وقد أظهرت دراسات لاحقة بدأت في أواخر السبعينيات أن مرض فقر الدم المنجلي كان أقل حدة لدى المرضى الذين لديهم مستويات أعلى من HbF. يؤدي تباين جيني يُسمى استمرار الهيموغلوبين الجنيني الوراثي غير المتجانس الخلوي (HPFH) إلى زيادة طفيفة في HbF. هذه الحالة غير ذات صلة بالبالغين الأصحاء، لكن الوراثة المشتركة لـ HPFH غير المتجانس الخلوي في مرض فقر الدم المنجلي تؤدي إلى زيادة كبيرة في HbF مع فوائد سريرية كبيرة.  

أظهرت الدراسات الجينية الحديثة أن التباين الشائع في مستويات الهيموغلوبين الجنيني (HbF) يتصرف كسمة كمية، وأن مستوياته تخضع للتحكم الجيني.

كيف يتم علاج مرض الخلايا المنجلية؟

‍

الأساليب الفعالة

أدى التأثير الإيجابي لـ HbF إلى إجراء دراسات على استخدام الهيدروكسي يوريا (HU) في المرضى المصابين بنمط HbSS. وقد أثبت هذا الدواء، الذي كان في البداية عاملًا مضادًا للأورام — ومثبطًا لإنزيم ريبونوكليوتيد ريدوكتاز — يُستخدم لعلاج أمراض تكاثر النخاع العظمي، أنه يمكن تحقيق زيادات ملموسة ومستدامة في مستويات HbF مع الحد الأدنى من السمية. يتمثل التأثير الإيجابي الأساسي لـ HbF في تخفيف تركيز HbS داخل الخلايا وتحسين نقل الأكسجين إلى الأنسجة.  

إذن، فإن مرض الخلايا المنجلية هو حالة معقدة تؤثر على أجهزة متعددة في الجسم وتتميز بمضاعفات حادة ومزمنة. وهناك ثلاثة علاجات تعمل على تعديل المسار الطبيعي لمرض فقر الدم المنجلي، وهي: الهيدروكسي يوريا (علاج فعال للغاية في تعديل مسار المرض)، ونقل كريات الدم الحمراء، وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم.  

يقلل عقار HU بشكل ملحوظ من معدل حدوث نوبات انسداد الأوعية الدموية/نوبات الألم الحاد لدى الأطفال والبالغين، ومتلازمة الصدر الحادة (ACS)، والتهاب الأصابع، والحاجة إلى نقل الدم، وحالات الاستشفاء، ومعدل الوفيات مقارنةً بالعلاج الوهمي، مع سجل أمان ممتاز. ولا يُظهر بعض المرضى استجابة مفيدة كاملة، وعادةً ما يرجع ذلك إلى مشاكل في الالتزام بالعلاج، وفي نسبة صغيرة لأسباب تتعلق بعلم الصيدلة الجيني.  

ومع ذلك، لا يُستفاد من العلاج بالخلايا الجذعية بشكل كافٍ بسبب أوجه القصور في البنية التحتية للرعاية الصحية في البلدان ذات الموارد المحدودة والبلدان ذات الموارد الوفيرة، فضلاً عن التصورات الخاطئة بشأن خصائصها المسرطنة والمشوهة للأجنة وتأثيرها على الخصوبة، والتي تستند أساساً إلى نماذج تجريبية قديمة وتجارب علاجية مع اضطرابات تكاثر النخاع.  

أظهرت نتائج دراسات السمية الجينية أن الهيدروكسي يوريا ليست مادة مسببة للطفرات ولا ترتبط مباشرة بالحمض النووي. وتقتصر آثارها السمية الجينية على التكسير غير المباشر للكروموسومات (وهي عامل قادر على إحداث كسر في الكروموسومات) الذي يحدث في أنواع محددة من الخلايا، وفقط عند تجاوز عتبات الجرعة والوقت المحددة. ويتوافق غياب النشاط المُحدث للطفرات مع عدم وجود احتمال مسبب للسرطان.

تمكين الأفراد والمجتمعات المتأثرة بمرض فقر الدم المنجلي

يعاني كل من الأطفال والبالغين المصابين بمرض فقر الدم المنجلي من تدهور كبير في جودة الحياة مقارنة بالأشخاص الأصحاء في جميع المجالات تقريبًا، لا سيما فيما يتعلق بالألم والتعب والأداء البدني. ويشير المراهقون والبالغون إلى سوء نوعية النوم ومستويات متوسطة من التعب.  

تكون جودة الحياة من حيث الأداء البدني الأساسية لدى العديد من المصابين بمرض فقر الدم المنجلي أسوأ أو مماثلة لتلك التي يعاني منها مرضى الأمراض المزمنة مثل السرطان. ويمكن أن يؤثر الألم اليومي على القدرة على الذهاب إلى المدرسة أو العمل، كما أنه مؤشر على تدهور جودة الحياة؛ حيث يُفيد ما يقرب من 35% من البالغين المصابين بمرض فقر الدم المنجلي بأنهم يعانون من الألم يوميًا تقريبًا، ويعاني أكثر من نصف المرضى من الألم في 50% من الأوقات.  

يحسّن الهيدروكسي يوريا الحالة الصحية العامة ويخفف الألم لدى البالغين؛ وقد لوحظت نتائج مماثلة لدى الأطفال الذين تلقوا الهيدروكسي يوريا، بالإضافة إلى تقليل الحاجة إلى العلاج المزمن بنقل خلايا الدم الحمراء.  

ومن الطرق المتاحة لتعزيز استخدام العلاج الذي أثبتت فعاليته، مثل الهيدروكسي يوريا، استخدام أقراص مقسمة بجرعات 100 ملغ و1000 ملغ (Siklos®) لضمان دقة الجرعات، مما يساهم في تحسين إدارة المرض بشكل كبير، لا سيما عندما يتمكن المرضى من اتباع الطريقة المثبتة فعاليتها المتمثلة في الجرعة القصوى التي يمكن تحملها.  

من ناحية أخرى، وبالنظر إلى الإمكانات العلاجية لهذا الإجراء على الرغم من احتمال الإصابة بمرض «الطعم ضد المضيف»، يمكن القول إنه ينبغي عرض زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم — وهي علاج شافي — على جميع المرضى الذين يتوفر لهم متبرع مناسب. ويجري حالياً توسيع نطاق مصادر المتبرعين بالاستعانة بمتبرعين متطابقين جزئياً، كما يتم الحد من الآثار الجانبية المرتبطة بالزراعة من خلال استخدام برامج تحضير أقل شدة واستراتيجيات أفضل للوقاية من مرض «الطعم ضد المضيف».  

كما يُعتبر العلاج الجيني القائم على تعديل جينات الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية علاجًا واعدًا.

وتشمل هذه العلاجات إضافة الجينات وتعديل الجينوم لتعديل أو استبدال الجين المعيب المسبب لمرض فقر الدم المنجلي أو تحفيز إنتاج كميات كبيرة من الهيموغلوبين الجنيني (HbF)؛ وبفضل هذه العلاجات، يتم التغلب على العائق المتمثل في محدودية توفر المتبرعين من الأشقاء المتوافقين، حيث لا توجد حاجة إلى متبرع. ويجري حالياً تطوير العديد من التجارب السريرية لهذه العلاجات.  

إن دمج علاج الهيدروكسي يوريا لمرض فقر الدم المنجلي في الرعاية الأولية، بالاقتران مع المبادئ التوجيهية المستندة إلى الأدلة، سيساعد في تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة ونوعية الحياة لدى عدد أكبر بكثير من المرضى. ومع ذلك، فبالإضافة إلى كونه اضطرابًا معقدًا، هناك تباين كبير بين الأفراد، فضلاً عن تراكم الأمراض المصاحبة للشيخوخة، مما يشكل تحديًا لعلاجه.  

بالإضافة إلى ذلك، حتى في حالة وجود برامج شاملة للمرضى الأطفال، هناك حاجة ماسة إلى تحسين عملية انتقال الرعاية للحد من الوفيات المبكرة بين الشباب. وما لم يتمكن هؤلاء المرضى المصابون بمرض فقر الدم المنجلي من الوصول إلى علاج وقائي مقبول ومراكز رعاية متخصصة، فسوف يستمرون في تلقي رعاية غير كافية بتكلفة باهظة.

قد يبدو هذا مبالغًا فيه، لكن ينبغي نصح مرضى فقر الدم المنجلي بارتداء ملابس مناسبة، لا سيما في الطقس البارد أو العاصف، حسب الظروف الجغرافية. كما ينبغي تشجيعهم على ممارسة الرياضة بانتظام.

تحسين إمكانية الحصول على أدوية مرض فقر الدم المنجلي من خلال برنامج "ماسترز"

تكرس Masters جهودها لتسهيل حصول المرضى على أدوية علاج فقر الدم المنجلي والأمراض النادرة الأخرى Masters وهي شركة أدوية عالمية رائدة تدرك الصعوبات التي تفرضها هذه الحالات. نحن موردون متمرسون للأدوية، ونعمل على إتاحة الأدوية الخاصة بالأمراض النادرة في الأسواق النامية. ومن خلال قوة الطب، نسعى باستمرار إلى تغيير حياة الناس نحو الأفضل.

‍