تحديث موجز:
يُعد تحديد شدة فقر الدم المنجلي أمراً صعباً. وينبغي لأي تقدير أن يأخذ في الاعتبار مستوى الهيموجلوبين الجنيني (وهو أكثر أنواع الهيموجلوبين انتشاراً في الثلثين الأخيرين من الحمل لدى البشر)، ووجود الثلاسيميا ألفا، والعمر. أثبت العلاج بهيدروكسي يوريا (HU) من الناحيتين المختبرية والسريرية فعاليته في تخفيف/تحسين علامات وأعراض فقر الدم المنجلي، وبالتالي خفض معدل الوفيات، وذلك بشكل أساسي عن طريق زيادة مستوى الهيموجلوبين الجنيني (HbF) إلى ما بين 10 و40%. سيستفيد جميع المرضى الذين يتلقون العلاج تقريبًا من الفوائد المرتبطة بخطورة المرض. ومع ذلك، هناك تباين كبير بين المرضى حتى في حالة إعطاء الجرعة القصوى المسموح بها من الهيدروكسي يوريا، وسيعاني بعض المرضى من كبت نخاعي مفرط عند تناول جرعات منخفضة نسبيًا.
افترض بعض الباحثين (ماكديدي، ج. ووير، ر. إ.) في عام 2009 أن «التعددات الجينية قد تلعب دورًا مهمًا في التباين الملحوظ بين المرضى فيما يتعلق بكل من الاستجابة لعقار الهيدروكسي يوريا وسميته».
في عام 2016، ذكر هابارا (A.) وستاينبرغ (M.H.) أن التباين الظاهري لمرض الخلايا المنجلية لا يُفسر إلا جزئيًا بالتباين الجيني في التعبير الجيني للهيموغلوبين الجنيني والتوريث المشترك لثلاسيميا ألفا. وقد اقترحت أبحاث أجراها باحثون آخرون، ثم أثبتت لاحقًا، وجود ارتباط غير متوقع بين دور جين BCL11A والتعبير الجيني للهيموغلوبين الجنيني (HbF).
في عام 2022، نشر Sales RR. وآخرون مراجعة منهجية لتقييم ما إذا كانت التباينات الجينية تؤثر على مستويات HbF لدى مرضى فقر الدم المنجلي الذين يتلقون علاجًا بالهيدروكسي يوريسين (HU). بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء تحليل مسارات لتباينات النوكليوتيدات المفردة (SNPs). أُجريت الدراسة في جامعة ميناس جيرايس الاتحادية، بيلو هوريزونتي، البرازيل. ومن بين 1,597 مقالاً تم تحديدها في البداية، لم تُدرج سوى سبع دراسات أتباعية في المراجعة المنهجية (خمس منها من الولايات المتحدة واثنتان من البرازيل).
من بين 1,597 مقالاً تم تحديدها في البداية، لم تُدرج في المراجعة المنهجية سوى سبع دراسات أتباعية (خمس منها من الولايات المتحدة واثنتان من البرازيل). وتراوح متوسط عمر العينة بين 8.1 و21 عاماً. وتراوح متوسط جرعة الهيدروكسي يوريسين بين 19 و27.1 ± 4.3 مجم/كجم، وتراوحت المدة المتوسطة للعلاج بالهيدروكسي يوريسين بين 13.4 و102 شهراً.
ويعلق المؤلفون بأن «بيئة تنظيمية معقدة تحدد تركيز الهيموغلوبين الجنيني (HbF) في الدم، فضلاً عن إعادة تشكيل الكروموسومات، وعوامل النسخ، وتعديل تكوين الكريات الحمر، والعناصر التنظيمية الجينية المرتبطة بمجموعة جينات بيتا-غلوبين، وحركيات تمايز الخلايا الحمرية، واختلاف معدلات بقاء خلايا الدم الحمراء. وتماشيًا مع هذا الجهاز التنظيمي المعقد، وحتى مع العدد المحدود من الدراسات، تشير مراجعتنا المنهجية إلى وجود تباين كبير في العناصر الجينية التي تنظم مستويات HbF استجابةً للعلاج بـ HU". بعد تحليل مكثف، خلص المؤلفون إلى أن: "من المرجح أن يتم تنظيم التغيرات في مستويات HbF استجابةً للعلاج بـ HU من خلال تباينات جينية في مواقع متعددة، وهناك أدلة على أن جين BCL11A يؤثر على تغيرات HbF لدى مرضى فقر الدم المنجلي الذين يعالجون بـ Hydroxyurea". يعد تحفيز HbF آلية عمل قوية لـ HU؛ ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث للتنبؤ بنجاح العلاج.
ما هو التطبيق العملي لكل هذه الأبحاث الجينية الجارية؟
وبالنظر إلى أن الاستجابة للعلاج بالهيدروكسيورياء (HU) متفاوتة ويبدو أنها سمة وراثية، وأن حوالي 25٪ من المرضى لا يستجيبون للعلاج بالهيدروكسيورياء أو يُعتبرون من ذوي التمثيل الغذائي الضعيف، فإن الدراسات الحديثة جدًا التي تقيّم العوامل الوراثية المحددة للاستجابة للهيدروكسيورياء، إلى جانب وجود متغيرات في الجينات المسؤولة ليس فقط عن استقلاب الهيدروكسيورياء، بل أيضًا عن تنظيم تعبير الهيموغلوبين الجنيني (HbF) وتكاثر الخلايا السلفية للكريات الحمراء، قد تكون هي الإجابة على الاختلافات في استجابات المرضى للهيدروكسيورياء.
نشرت جينيت، سي. وآخرون (2023) من البرتغال أن استخدام الهيموغلوبين غير الناضج (HU) لدى الأطفال المصابين بفقر الدم المنجلي ينبغي اعتباره آمنًا ومفيدًا. «حتى في حالة الأطفال الذين يُعتبرون غير مستجيبين أو ضعاف الاستجابة، باستخدام الهيموغلوبين الجنين (HbF) كمعيار رئيسي، سُجلت تغييرات ملحوظة في نفس المؤشرات تقريبًا التي تم تحديدها لدى المستجيبين، وهو ما يشير أيضًا إلى تحسن سريري لدى هؤلاء المرضى».
ومرة أخرى، كانت استنتاجاتهم كما يلي: «يبدو أن هناك العديد من أشكال التباين الجيني المرتبطة بالاستجابة للعلاج بالهيدروكسي يوريا لدى مرضى فقر الدم المنجلي، كما ورد سابقًا في دراسات أخرى». من ناحية أخرى، وبصرف النظر عن التوريث المشترك لمرض الثلاسيميا ألفا وعناصر النمط الظاهري التي تحدد مستويات الهيموغلوبين الجنيني (HbF)، فإن العوامل البيئية تلعب بلا شك دورًا حاسمًا، حيث تفسر العوامل الاجتماعية والاقتصادية وإمكانية الحصول على الرعاية الطبية الأساسية الاختلافات الكبيرة في النتائج بين البلدان. بالإضافة إلى ذلك، تشير الدراسات إلى أن الملامح الالتهابية يمكن أن تختلف وفقًا للتعددات الجينية للمريض. يجب أن يوفر نظام الرعاية الصحية البنية التحتية اللازمة لتأكيد تشخيصات المواليد الجدد وتقديم المشورة والعلاج المناسبين. يعد التشخيص والعلاج المبكران، بالإضافة إلى المتابعة من قبل فريق متعدد التخصصات، أمرًا أساسيًا لمعدل البقاء على قيد الحياة ونوعية حياة المرضى.
وختاماً، لا ينبغي لمقدم الرعاية الصحية المسؤول أن يحرم مرضى هذا المرض من العلاج الآمن والفعال بهيدروكسي يوريا، في انتظار ظهور نموذج أفضل للتنبؤ بمن سيكون الأكثر تضرراً بين المرضى. يستحق كل شخص مصاب بـ HbSS، حتى لو كان عمره يتراوح بين ستة وتسعة أشهر، العلاج المعدل لمسار المرض (هيدروكسي يوريا)؛ ومع ذلك، يمكن القول الآن إن كل طفل لديه شقيق متبرع متوافق مع HLA هو مرشح محتمل لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم.
تتمثل مهمة شركة " Masters فارما "، وهي شركة أدوية عالمية، في تحسين حياة المرضى من خلال تسهيل حصولهم على الأدوية المنقذة للحياة. ونحن نعمل جنبًا إلى جنب مع شركاء في مجال العلوم الحياتية وموردي الأدوية ذوي الخبرة في قطاع الرعاية الصحية. ويتمثل هدفنا الأساسي في تزويد سكان الأسواق الناشئة بالأدوية الأساسية.
المراجع
ماكديدي، ج. وآخرون (2009). http://doi.org/10.1182/blood.V114.22.820.820
هابارا، أ. وستاينبرغ، م. هـ. (2016). http://doi.org/10.1177/1535370216636726
Sales, RR. وآخرون (2022). http://doi.org/10.3389/fphar.2021.779497
جينيت، سي. وآخرون (2023). http://doi.org/10.3390/ijms24108792
بقلم: الدكتور إنريكي بلانكو
