A anemia falciforme é uma doença genética do sangue caracterizada por uma hemoglobina defeituosa. Esta impede que a hemoglobina transporte oxigénio nos glóbulos vermelhos. Os glóbulos falciformes tendem a aglomerar-se, obstruindo os vasos sanguíneos minúsculos, o que provoca efeitos dolorosos e prejudiciais.
A doença foi descrita pela primeira vez na literatura científica num relato de caso de Herrick, JB., em 1910, relativo a um jovem de Granada que apresentava anemia grave e outros sintomas, tendo-se observado que «os glóbulos vermelhos variavam muito em tamanho, apresentavam uma forma muito irregular e um grande número de formas alongadas em forma de foice».
De acordo com Kato, GJ. et al., a doença falciforme (SCD) é um «termo genérico» para um grupo de doenças hereditárias, incluindo a anemia falciforme (SCA), a HbSC e a beta-talassemia HbSB. A mutação ocorre no gene da beta-globina da molécula de hemoglobina (Hb), levando à substituição do ácido glutâmico por valina na posição 6.
Normalmente, a hemoglobina é classificada em diferentes fases da vida como embrionária, fetal e adulta (HbA); a forma mais abundante de hemoglobina adulta (>90%) é a HbA, que é composta por duas subunidades de globina alfa (HBA1 e HBA2) e duas subunidades de globina beta (HBB1 e HBB2). Cada subunidade de globina está associada ao cofator heme, que pode transportar uma molécula de oxigénio.
COMO É QUE A ANEMIA FALCIFORME É TRANSMITIDA?
Uma substituição de um único nucleótido no gene HBB resulta na hemoglobina falciforme (HbS), caracterizada pela produção predominante de HbS (alelo BS). A sua forma mais comum ocorre em indivíduos homozigotos para SCD-SS. As formas heterozigóticas compostas resultam da co-herança com outras variantes do HBB, incluindo a C(SCD-SC), a segunda mais comum, e a beta-talassemia (SCD-SBeta0 e SCD-SBeta+).
Os genótipos SS e SBeta0 são classificados como anemia falciforme (SCA). Estão associados às manifestações clínicas mais graves, caracterizadas por anemia hemolítica crónica, episódios de dor imprevisíveis e lesões generalizadas nos órgãos, com grande variabilidade na gravidade clínica e na sobrevivência.
Em condições de desoxigenação, quando a hemoglobina não está ligada ao oxigénio, a hemoglobina mutante HbS pode polimerizar e fazer com que os eritrócitos assumam uma forma falciforme, levando a episódios recorrentes de oclusão vascular, a característica distintiva da anemia falciforme.
Os indivíduos heterozigotos para o alelo BetaS são portadores do traço falciforme (HbAS), mas não têm anemia falciforme, enquanto os indivíduos homozigotos para o alelo BetaS têm anemia falciforme. Como referido, a forma mais comum da doença falciforme é a anemia falciforme, uma doença crónica.
As estimativas globais relativas aos recém-nascidos sugerem que cerca de 300 000 bebés nascem com SCA anualmente, prevendo-se que esse número anual ultrapasse os 400 000 até 2050. Além disso, estima-se que entre 50 % e 90 % das crianças nascidas com SCA na África Subsariana, na Índia, em parte da região mediterrânica e no Médio Oriente venham a falecer antes dos cinco anos de idade.
Em contrapartida, nos países de rendimento elevado, que representam menos de 5 % da carga global de doença, mais de 95 % das crianças sobreviverão para além dos 18 anos. As razões para esta maior taxa de sobrevivência prendem-se com o rastreio neonatal, as intervenções precoces e os cuidados de saúde abrangentes.
TRATAMENTO DA ANEMIA FALCIFORME
Durante a década de 80, foram realizados muitos estudos de ciência básica sobre a estrutura polimérica da hemoglobina e os glóbulos vermelhos em forma de foice da HbS; o principal evento fisiopatológico da anemia falciforme é a polimerização (que só ocorre quando a HbS está desoxigenada). À medida que as fibras do polímero se estendem, a forma e as propriedades físicas dos eritrócitos alteram-se, tornando-os menos deformáveis e anormais, o que resulta na oclusão do fluxo sanguíneo ao nível dos capilares e dos vasos pós-capilares e na hemólise.
A polimerização da HbS também pode ocorrer nos reticulócitos, que representam aproximadamente 20 % dos glóbulos vermelhos em indivíduos com SCA. Além disso, a ativação e a lesão do endotélio vascular resultam da deficiência funcional de óxido nítrico, de mediadores inflamatórios, da geração excessiva de oxidantes e da reperfusão, da hipercoagulabilidade, da ativação plaquetária, da lesão tecidular e dos danos nos órgãos-alvo.
A polimerização da HbS altera a bicamada lipídica e as proteínas características da membrana dos eritrócitos, reduzindo a hidratação celular, aumentando a hemólise e provocando interações anormais com outras células sanguíneas.
A oclusão vascular provoca danos isquémicos nos tecidos, resultando em dor intensa e outras complicações agudas, como infeções relacionadas com hipoesplenia, síndrome torácica aguda (STA), sequestro esplénico, acidente vascular cerebral e priapismo. Algumas complicações crónicas incluem lesões cerebrovasculares, anemia, hipertensão pulmonar, doenças cardíacas, doença renal, necrose avascular óssea, retinopatia e cálculos biliares.
As crianças podem permanecer assintomáticas até apresentarem uma doença aguda, como infeções bacterianas (pneumonia, sépsis e meningite), que podem levar à morte. Nestes doentes pediátricos, os sinais precoces incluíram actilite (síndrome mão-pé), icterícia, palidez, esplenomegalia e asplenia funcional.
Uma observação fundamental foi que a hemoglobina fetal (HbF) tinha efeitos benéficos; estudos posteriores, iniciados no final da década de 70, demonstraram que a anemia falciforme era mais branda nos doentes com níveis mais elevados de HbF. Uma variação genética denominada persistência hereditária heterocelular da hemoglobina fetal (HPFH) produz aumentos modestos na HbF. Esta situação em adultos saudáveis é irrelevante, mas a co-herança da HPFH heterocelular na SCD conduz a aumentos significativos na HbF, com importantes benefícios clínicos.
Estudos genéticos recentes demonstraram que a variação comum da HbF se comporta como uma característica quantitativa e que os seus níveis são determinados geneticamente.
COMO É TRATADA A ANEMIA FALCIFORME?
ABORDAGENS EFICAZES
O efeito benéfico da HbF levou à realização de estudos com hidroxiureia (HU) em doentes com a forma HbSS. Inicialmente um agente antineoplásico — inibidor da ribonucleotídeo redutase — para doenças mieloproliferativas, este fármaco demonstrou que era possível alcançar aumentos mensuráveis e sustentáveis da HbF com toxicidade mínima. O principal efeito benéfico da HbF consiste em diluir a concentração intracelular de HbS e melhorar o transporte de oxigénio para os tecidos.
Assim, a anemia falciforme é uma doença complexa e multissistémica, caracterizada por complicações agudas e crónicas. Três terapias alteram o curso natural da anemia falciforme: a hidroxiureia (terapia modificadora da doença altamente eficaz), as transfusões de eritrócitos e o transplante de células estaminais hematopoiéticas.
O HU reduz significativamente a incidência de crises vaso-oclusivas/episódios de dor aguda em crianças e adultos, a síndrome torácica aguda (STA), a dactilite, a necessidade de transfusões de sangue, as hospitalizações e a mortalidade, em comparação com o placebo, apresentando um excelente perfil de segurança. Alguns doentes não apresentam uma resposta benéfica completa, geralmente devido a problemas de adesão ao tratamento e, numa pequena proporção, por motivos farmacogenómicos.
No entanto, a HU é subutilizada devido a deficiências nas infraestruturas de saúde, tanto em países com poucos como com muitos recursos, e a perceções erradas sobre a carcinogenicidade, a teratogenicidade e a fertilidade, baseadas principalmente em modelos experimentais desatualizados e em experiências de tratamento de doenças mieloproliferativas.
Os resultados dos estudos de genotoxicidade demonstraram que a hidroxiureia não é mutagénica e não se liga diretamente ao ADN. Os seus efeitos genotóxicos limitam-se à clastogenicidade indireta (um agente capaz de provocar a quebra dos cromossomas), que ocorre em determinados tipos de células e apenas quando são ultrapassados limiares elevados de dose e tempo. A ausência de atividade mutagénica é consistente com a inexistência de um potencial carcinogénico significativo.
CAPACITAR INDIVÍDUOS E COMUNIDADES AFETADAS PELA ANEMIA FALCIFORME
Tanto as crianças como os adultos com anemia falciforme apresentam uma qualidade de vida significativamente prejudicada em comparação com indivíduos saudáveis em quase todos os domínios, especialmente no que diz respeito à dor, à fadiga e ao funcionamento físico. Os adolescentes e os adultos referem má qualidade do sono e níveis moderados de fadiga.
A qualidade de vida (QV) em termos de funcionamento físico inicial de muitos indivíduos com anemia falciforme é pior ou comparável à de doentes com doenças crónicas, como o cancro. A dor diária pode afetar a capacidade de frequentar a escola ou o trabalho e é um indicador de pior QV; quase 35 % dos adultos com anemia falciforme referem sentir dor quase todos os dias, e mais de metade dos doentes sente dor em 50 % do tempo.
A hidroxiureia melhora o estado geral de saúde e reduz a dor em adultos; resultados semelhantes foram observados em crianças que receberam hidroxiureia, além de terem reduzido a terapia de transfusão crónica de glóbulos vermelhos.
Uma forma de otimizar a utilização de uma terapia comprovada, como a hidroxiureia, consiste na utilização de comprimidos com ranhura de 100 mg e 1000 mg (Siklos®) para uma dosagem precisa, o que contribui para um melhor controlo da doença, especialmente quando os doentes podem seguir o método comprovado da dose máxima tolerada.
Por outro lado, dado o seu potencial curativo, apesar da possibilidade de doença do enxerto contra o hospedeiro, defende-se que a todos os doentes com um dador compatível seja oferecido o transplante de células estaminais hematopoiéticas, uma terapia curativa. As fontes de dadores estão agora a ser alargadas através do recurso a dadores haploidênticos, e as toxicidades relacionadas com o transplante são reduzidas através da utilização de regimes de condicionamento menos intensos e de melhores estratégias de prevenção da doença do enxerto contra o hospedeiro.
A terapia genética baseada na modificação genética de células estaminais hematopoiéticas autólogas também tem sido considerada uma cura promissora.
Entre elas contam-se a adição de genes e a edição do genoma para modificar ou substituir o gene defeituoso da anemia falciforme ou induzir uma elevada expressão de HbF; com estas terapias, elimina-se a barreira representada pela disponibilidade limitada de dadores irmãos compatíveis, uma vez que não é necessário qualquer dador. Estão atualmente em desenvolvimento vários ensaios clínicos para estas terapias.
A integração do tratamento com hidroxiureia para a SCD nos cuidados de saúde primários, em consonância com as diretrizes baseadas em evidências, contribuirá para melhorar a sobrevivência e a qualidade de vida de muitos mais doentes. No entanto, para além de se tratar de uma doença complexa, existe uma variabilidade considerável entre os indivíduos e um acúmulo de comorbidades associadas ao envelhecimento, o que dificulta o seu tratamento.
Além disso, mesmo que existam programas abrangentes para doentes pediátricos, é essencial melhorar a transição dos cuidados de saúde para reduzir a mortalidade precoce nos jovens adultos. Enquanto estes doentes com anemia falciforme não tiverem acesso a um tratamento preventivo adequado e a centros de gestão especializados, continuarão a receber cuidados inadequados a um custo elevado.
Pode parecer exagerado, mas deve-se aconselhar os doentes com anemia falciforme a vestirem-se adequadamente, especialmente em climas frios ou ventosos, dependendo da região. Além disso, deve-se incentivá-los a praticar exercício físico regularmente.
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