Uma breve atualização:
Determinar a gravidade da anemia falciforme é um desafio. Qualquer estimativa deve ter em conta o nível de hemoglobina fetal (a hemoglobina mais prevalente nos dois últimos trimestres da gestação em seres humanos), a presença de alfa-talassemia e a idade. A terapia com hidroxiureia (HU) provou, do ponto de vista da eficácia laboratorial e clínica, atenuar/melhorar os sinais e sintomas da anemia falciforme, reduzindo consequentemente a taxa de mortalidade, principalmente através do aumento do nível de hemoglobina fetal (HbF) para valores entre 10 e 40%. Praticamente todos os doentes tratados irão beneficiar de uma redução da gravidade da doença. No entanto, existe uma variabilidade significativa entre doentes, mesmo quando é administrada a dose máxima tolerada de HU, e certos doentes apresentarão mielossupressão excessiva com doses relativamente baixas.
Alguns autores (McDade, J. e Ware, R.E.) avançaram, em 2009, a hipótese de que «os polimorfismos genéticos podem desempenhar um papel importante na variabilidade observada entre doentes, tanto no que diz respeito à resposta à hidroxiureia como à sua toxicidade».
Em 2016, Habara, A. e Steinberg, M.H. afirmaram que a heterogeneidade fenotípica da anemia falciforme era explicada apenas parcialmente pela variabilidade genética da expressão da hemoglobina fetal e pela co-herança da alfa-talassemia. Trabalhos de outros investigadores propuseram e, posteriormente, demonstraram a associação inesperada do papel do BCL11A na expressão do gene da HbF.
Em 2022, Sales RR. et al. publicaram uma revisão sistemática para avaliar se os polimorfismos genéticos afetam os níveis de HbF em doentes com anemia falciforme tratados com HU. Além disso, foi realizada uma análise de vias metabólicas de polimorfismos de nucleótido único (SNPs). O estudo foi realizado na Universidade Federal de Minas Gerais, em Belo Horizonte, Brasil. Dos 1.597 artigos inicialmente identificados, apenas sete estudos de coorte foram incluídos na revisão sistemática (cinco dos EUA e dois do Brasil).
Dos 1 597 artigos inicialmente identificados, apenas sete estudos de coorte foram incluídos na revisão sistemática (cinco dos EUA e dois do Brasil). A idade média da amostra variou entre os 8,1 e os 21 anos. A dose média de HU variou entre 19 e 27,1 ± 4,3 mg/kg, e a duração média do tratamento com HU variou entre 13,4 e 102 meses.
Os autores observam que «um ambiente regulatório complexo determina a concentração de HbF no sangue, bem como a remodelação cromossómica, os fatores de transcrição, a modulação da eritropoiese, os elementos reguladores genéticos associados ao cluster do gene da beta-globina e a cinética da diferenciação das células eritroides e da sobrevivência diferencial dos glóbulos vermelhos. Em consonância com este complexo mecanismo de regulação, mesmo com o número restrito de estudos, a nossa revisão sistemática sugere que existe uma enorme heterogeneidade nos elementos genéticos que modulam os níveis de HbF em resposta ao tratamento com HU». Após uma análise exaustiva, os autores concluíram: «É provável que as alterações nos níveis de HbF em resposta à terapia com HU sejam reguladas por variações genéticas em múltiplos loci, e há evidências de que o gene BCL11A afeta as alterações de HbF em doentes com anemia falciforme tratados com hidroxiureia». A indução da HbF é um poderoso mecanismo de ação da HU; no entanto, são necessárias mais investigações para prever o sucesso do tratamento.
Qual é a aplicação prática de toda esta investigação genética em curso?
Tendo em conta que a resposta ao tratamento com HU é variável e parece ser uma característica hereditária, e que cerca de 25% dos doentes não respondem ao tratamento com HU ou são considerados metabolizadores lentos, estudos muito recentes que avaliam os determinantes genéticos da resposta à hidroxiureia, juntamente com a presença de variantes em genes responsáveis não só pelo metabolismo da HU, mas também pela regulação da expressão da HbF e pela proliferação de progenitores eritróides, poderão ser a resposta para as diferenças nas respostas dos doentes à HU.
Ginette, C. et al. (2023), de Portugal, publicaram que o uso de HU em crianças com anemia falciforme deve ser considerado seguro e benéfico. «Mesmo em crianças consideradas não respondedoras ou com resposta fraca, tomando a HbF como principal critério, registaram-se alterações significativas em quase os mesmos parâmetros identificados nos respondedores, o que também denota uma melhoria clínica nestes doentes».
Mais uma vez, a conclusão dos autores foi: «Vários polimorfismos parecem estar associados à resposta ao tratamento com hidroxiureia em doentes com anemia falciforme, tal como já tinha sido relatado em outros estudos». Por outro lado, para além da co-herança da alfa-talassemia e dos elementos fenotípicos que determinam os níveis de HbF, os fatores ambientais são, sem dúvida, cruciais, sendo que as condições socioeconómicas e o acesso a cuidados médicos básicos explicam as diferenças consideráveis nos resultados entre países. Além disso, estudos indicam que o perfil inflamatório pode variar de acordo com os polimorfismos genéticos do doente. O sistema de saúde deve disponibilizar a infraestrutura necessária para confirmar os diagnósticos dos recém-nascidos e proporcionar aconselhamento e tratamento adequados. O diagnóstico e tratamento precoces, bem como o acompanhamento por uma equipa multidisciplinar, são fundamentais para a taxa de sobrevivência e a qualidade de vida dos doentes.
Como observação final, o profissional de saúde responsável não deve privar as pessoas com a doença de uma terapia segura e eficaz com hidroxiureia enquanto se aguarda um modelo mais eficaz para prever quem será o doente mais grave entre os doentes. Todas as pessoas com HbSS, mesmo as com idades entre os seis e os nove meses, merecem uma terapia modificadora da doença (hidroxiureia); no entanto, pode agora argumentar-se que todas as crianças com um dador irmão compatível em termos de HLA são potenciais candidatas a um transplante de células estaminais hematopoiéticas.
A missão da Masters Pharma, uma empresa farmacêutica global, é melhorar a vida dos doentes, facilitando o acesso a medicamentos que salvam vidas. Trabalhamos em colaboração com parceiros da área das ciências da vida e fornecedores especializados de medicamentos para o setor da saúde. O nosso principal objetivo é fornecer medicamentos essenciais às populações dos mercados emergentes.
Referências
McDade, J. et al. (2009). http://doi.org/10.1182/blood.V114.22.820.820
Habara, A. e Steinberg, M. H. (2016). http://doi.org/10.1177/1535370216636726
Sales, RR. et al. (2022). http://doi.org/10.3389/fphar.2021.779497
Ginete, C. et al. (2023). http://doi.org/10.3390/ijms24108792
Escrito por: Dr. Enrique Blanco
